Теломеры и болезни (4)
Теломеры и старение
(Продолжение. Начало статьи – здесь.)
Теломеры укорачиваются по мере старения. Соответственно, длина теломер была признана показателем «генетического возраста» (митотическими часами) и фундаментальным объяснением процесса старения, и была позиционирована как простой прогностический фактор долголетия. Наборы для измерения длины теломер стали предлагаться в комплексе с рекомендациями по изменению образа жизни и лекарственной терапии, хотя ни то, ни другое не основано на результатах проведенных надлежащим образом клинических исследований. Простые, но привлекательные аргументы, касающиеся взаимосвязи между длиной теломер и старением, на сегодняшний день следует рассматривать с определенной долей скептицизма как противоречивые, упрощенческие и потенциально опасные. Длина теломер действительно отражает пролиферативную историю клетки и ее предрасположенность к апоптозу, физиологическому старению и трансформации в будущем. Однако клеточное старение не является эквивалентом старения на органном и организменном уровнях.
Есть несколько вариантов обоснования взаимосвязи между биологией теломер и старением. Во-первых, существует физиологический перекрест между показателями длины наиболее коротких теломер маленьких детей и наиболее длинных теломер людей преклонного возраста. Наиболее значительное укорочение теломер происходит на ранних этапах жизни на фоне активного роста и, в целом, низкой заболеваемости. Классический теломерный синдром при врожденном дискератозе совсем не типичен для прогерий – группы наследственных синдромов, при которых преждевременное старение пациентов характеризуется не только типичными внешними признаками, но и развитием возрастных болезней, таких как атеросклероз и слабоумие. Напротив, наблюдаемые при врожденном дискератозе органные повреждения не похожи на изменения, происходящие при физиологическом старении костного мозга, легких и печени. Количество клеток костного мозга людей преклонного возраста немного снижается, однако количество стволовых клеток может увеличиваться, а концентрация клеток крови остается стабильной. В нормальных условиях ни в печени, ни в легких стареющих людей не наблюдается фиброза. Несмотря на то, что была выявлена ассоциация между сравнительно короткими теломерами лейкоцитов и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых, клинические корреляции не были однозначными и могут быть связаны с общим воздействием активных форм кислорода.
Предпринимались также попытки прояснить взаимосвязь между короткими теломерами и долголетием в исследованиях с участием людей. В провокационной предварительной работе, опубликованной учеными университета Юты, было установлено, что люди в возрасте около 60 лет с наиболее длинными теломерами жили дольше, чем люди такого же возраста с наиболее короткими теломерами. Однако самой распространенной причиной смерти в последней группе были, как ни странно, инфекции, тогда как частоту смертей из-за онкологических заболеваний более короткие теломеры не увеличивали [19]. Смертность из-за болезней сердца также была выше среди участников с наиболее короткими теломерами.
Последующие работы принесли противоречивые результаты. Программа по изучению здоровья сердечно-сосудистой системы (The Cardiovascular Health Study) с участием людей в возрасте старше 65 лет показало, что риск смерти пациентов, соответствующих квартилю по наименьшей длине теломер, был на 60% выше, чем для пациентов, соответствующих квартилю по наибольшей длине [20]. Причиной смертности, ассоциированной с наиболее короткими теломерами, опять оказались инфекции. Два исследования с участием близнецов преклонного возраста также выявили корреляцию между короткими теломерами и плохой выживаемостью [21,22]. И, наконец, итальянское когортное исследование, в рамках которого за участниками наблюдали в течение 10 лет, также показало, что смертность в течение 10 лет значительно выше среди людей с наиболее короткими теломерами [23].
В то же время, эти ассоциации не подтвердились при проведении других исследований с участием людей преклонного возраста. Блэкберн и Каутон опубликовали данные, согласно которым длина теломер не являлась прогностическим фактором при оценке продолжительности жизни, однако коррелировала с продолжительностью периода здоровой жизни [24].
В рамках датского исследования с участием людей в возрасте от 73 до 101 года авторы продемонстрировали, что длина теломер коррелировала с ожидаемой продолжительностью жизни при применении простого однофакторного анализа, однако при коррекции с учетом возраста она не позволяла прогнозировать долголетие [25]. В когорте голландских мужчин со средним возрастом 78 лет длина теломер уменьшалась по мере старения, но не коррелировала со смертностью [26]. В финском исследовании длина теломер не прогнозировала общую смертность [27]. И, наконец, анализ, проведенный в Калифорнии, показал, что малая длина теломер прогнозировала смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин, но не у мужчин, тогда прогностическим фактором смертности являлась скорость укорочения теломер, а не собственно их длина [28].
У данных расхождений может быть несколько причин. При проведении некоторых анализов показатели длины теломер могли рассматриваться как суррогатные маркеры возраста. Кроме того, при проведении ретроспективных исследований могут выявляться «положительные» ассоциации, являющиеся случайными и не воспроизводящиеся при проведении последующих исследований.
На мышиной модели недостаточности теломеразы и ускоренного укорочения теломер исследователи установили, что низкая экспрессия теломеразы нарушала работу определенных внутриклеточных механизмов, вовлеченных в функционирование митохондрий и метаболизм глюкозы, что, в конечном итоге, приводило к заболеванию сердечной мышцы [29]. Интересно, что реактивация теломеразы у таких животных восстанавливала синтез глюкозы и работу сердца. Однако аномалии, наблюдаемые у мышей с дефицитом теломеразы, не похожи на отклонения, типичные для людей с очень короткими теломерами, редко страдающих заболеваниями сердца.
К экстраполяции результатов, полученных при изучении теломер на мышиных моделях, на физиологию и заболевания человека следует подходить с осторожностью. Мыши не являются идеальной моделью укорочения теломер и его влияния на старение: их теломеры в 5-10 раз длиннее человеческих, несмотря на несравнимо более короткую продолжительность жизни. Мыши с «нокаутированной» теломеразой ведут нормальную здоровую жизнь в течение нескольких поколений. Даже несмотря на то, что животные последнего поколения с очень короткими теломерами бесплодны, они не демонстрируют клинических фенотипов, характерных для человеческих теломеропатий (недостаточность костного мозга, фиброз легких, цирроз печени). Кроме того, в отличие от людей с дефектной теломеразой, входящих в группу высокого риска по развитию рака, для мышей с аналогичным дефектом не характерна повышенная частота онкологических заболеваний, за исключением вариантов с одновременным подавлением активности гена р53.
Окончание: Теломеры в регенеративной медицине
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
25.05.2012