Теломеры и болезни (3)
Укорочение теломер и рак
(Продолжение. Начало статьи – здесь.)
Существует множество доказательств того, что укорочение теломер ассоциировано с развитием рака и, возможно, является причинным фактором развития ряда онкологических заболеваний. У пациентов с врожденным дискератозом в 1000 раз повышен риск развития рака языка и примерно в 200 раз – риск развития острой миелоидной лейкемии [12]. При апластической анемии для пациентов с наиболее короткими теломерами (при отсутствии мутаций) в 4-5 раз повышен риск злокачественной трансформации заболевания в миелодиспазию или лейкемию [13]. Лишенные теломер концевые участки хромосом и анеуплоидия выявляются в культурах клеток костного мозга пациентов за годы до появления клинических симптомов. Более того, при острой миелоидной лейкемии, диагностируемой без предшествующей недостаточности костного мозга, у некоторых пациентов выявляются врождённые мутации TERT и TERC [14].
Короткие теломеры лейкоцитов являются прогностическим фактором развития рака при синдроме Беретта (проявления – пептические язвы, метаплазии слизистой оболочки и стриктуры пищевода) и язвенном колите, что ассоциировано с утратой, появлением лишних и перегруппировкой хромосом в раковых клетках [15,16], однако механизмы этого феномена неясны. Являются ли короткие теломеры лейкоцитов отражением длины теломер пораженного органа или они представляют собой биомаркер воздействия активных форм кислорода при хронических воспалительных процессах? Свободные радикалы могут повреждать теломеры, поэтому для клеток, культивируемых в комнатном воздухе, характерно избыточное укорочение теломер по сравнению с клетками, культивируемыми в условиях пониженного давления кислорода.
В целом при проведении многочисленных полногеномных анализов для многих типов рака единичные нуклеотидные полиморфизмы гена TERT идентифицированы как факторы риска [17]. В недавней публикации авторы утверждают, что короткие теломеры ассоциированы с повышенным риском развития всех типов рака и связанной с ними смертностью в крупной популяции, наблюдение за которой осуществлялось в течение более чем 10 лет [18]. Укорочение теломер является косвенным сопутствующим симптомом старения, которое само по себе является важным фактором риска развития рака (рис. 2).
Рисунок 2. Эрозия теломер и риск развития рака
При врожденном дискератозе (DKC), для которого характерна высокая вероятность фенотипических проявлений мутации, повышен риск развития рака, в особенности плоскоклеточной карциномы головы и шеи, а также острой миелоидной лейкемии (AML). Пациенты с апластической анемией также входят в группу риска по развитию клональных злокачественных заболеваний, хотя и в меньшей степени. Сходным образом, судя по всему, короткие теломеры являются прогностическим фактором прогрессии хронических воспалительных состояний со стороны желудочно-кишечного тракта в злокачественные заболевания: апластическая анемия (AA) прогрессирует в миелодиспластический синдром (MDS) или острую миелоидную лейкемию, воспалительная болезнь кишечника (IBD) – в рак толстого кишечника, а синдром Берета – в аденокарциному. Результаты множества полногеномных ассоциативных исследований показали, что локус TERT является значимым локусом предрасположенности к различным типам рака, однако с относительно низкими уровнями вероятности.
Вторичные ятрогенные (возникшие в результате врачебного вмешательства) злокачественные гематологические заболевания развиваются после проведения химио- и радиотерапии, предположительно оказывающих стрессовое воздействие на клетки костного мозга и вызывающих укорочение их теломер. Более наглядные данные получены при работе с «нокаутированными» мышиными моделями: у животных линий, характеризующихся сниженной активностью теломеразы и белка-супрессора опухолевого роста p53, развиваются различные злокачественные опухоли эпидермального происхождения, нехарактерные для грызунов, но часто встречающиеся у человека.
При большинстве злокачественных заболеваний активация гена теломеразы или альтернативного механизма поддержания длины теломер (см. выше) считается необходимым условием для обеспечения бессмертия клеток. Активность теломеразы слишком часто повышена в злокачественных клетках и клеточных линиях, чтобы считаться адекватной терапевтической мишенью. В целом короткие теломеры и хромосомная теория этиологии рака не противоречат этим данным.
БОльшая часть клеток, теломеры которых достигают критично малой длины, погибают или вступают в фазу физиологического старения. В немногочисленных выживших клетках (возможно, благодаря недостаточной активности белка р53 и ассоциированных с ним реакций на повреждения ДНК), процесс восстановления теломер предположительно подвергается сильному селективному давлению. Укорочение теломер является своего рода эквивалентом «фенотипа гена-мутатора», повышающего частоту спонтанных хромосомных аберраций, начиная от количественных изменений и заканчивая структурными аномалиями (транслокациями, инсерциями, делециями и ассоциированными с теломерами концевыми слияниями хромосом), и, соответственно, увеличивающего количество дефектных клеток, подверженных действию отбора.
Продолжение: Теломеры и старение
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
25.05.2012