Теломеры и старение

Обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые внесли или внесут значительный вклад в изучение старения – часть 1.

Статья Mikhail V. Blagosklonny et al. Impact papers on aging in 2009 опубликована в журнале Aging, март 2010 г, том 2, № 3.
Перевод: Евгения Рябцева

Резюме
Редакционная коллегия журнала Aging предоставляет обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые, по мнению членов коллегии, внесли или внесут значительный вклад в изучение старения. Помимо множества других тем, в этих статьях обсуждаются гены, ускоряющие старение или, наоборот, увеличивающие продолжительность жизни модельных организмов; реакции на повреждения ДНК и теломер; молекулярные механизмы увеличения продолжительности жизни с помощью низкокалорийной диеты и фармакологические вмешательства в процессы старения. Согласно гипотезе, становление которой началось в 2009 году, процесс старения контролируется не случайной совокупностью факторов, а генетически регулируемой системой и его можно замедлить как с помощью генетических, так и с помощью фармакологических подходов.

Теломеры и старение

В 2009 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили Элизабет Блэкберн (Elizabeth Blackburn), Кэрол Грайдер (Carol Greider) и Джек Шостак (Jack Szostak) за вклад в изучение механизмов поддержания постоянной длины концевых участков хромосом эукариотных организмов – теломер – осуществляемого специализированной обратной транскриптазой – теломеразой. На сегодняшний день эта премия является наиболее близкой во времени Нобелевской премией, связанной с изучением старения. Безусловно, данная работа имеет большее значение для изучения фундаментальных вопросов клеточной биологии и рака, чем для исследований процессов старения. И действительно, хотя укорочение теломер объясняет репликативное старение – предел Хейфлика, характерный для клеток человека, оно не может объяснить различие в продолжительности жизни мыши и человека. Однако между теломерами и старением могут быть другие взаимосвязи.

Результаты нескольких работ, опубликованных Эпель и Блэкберн с соавторами в 2009 году, указывают на существование ранее неизвестной взаимосвязи между длиной теломер и возрастными болезнями. Согласно данным, опубликованным в первом номере журнала Aging, скорость укорочения теломер в лейкоцитах периферической крови мужчин преклонного возраста является прогностическим фактором смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Еще более интригующей является выявленная взаимосвязь между пессимизмом, короткими теломерами лейкоцитов и повышенными уровнями интерлейкина-6 (ИЛ-6) у женщин в постменопаузе [2]. Причинно-следственная связь между длиной теломер и данными физиологическими показателями неясна, однако в связи с этим можно высказать несколько не являющихся взаимоисключающими предположений. Быстрое укорочение теломер может свидетельствовать о гиперактивации клеток, их чрезмерной пролиферации и/или формировании гиперсекреторного фенотипа, что часто ассоциируется с физиологическим старением клеток, истощением популяции стволовых клеток и развитием старческих заболеваний.

Этим предположениям не противоречит установленный факт, согласно которому длина теломер регулирует экспрессию стимулируемого интерфероном гена-15 (ISG15). Короткие теломеры активируют опосредуемый ISG15 сигнальный механизм, не зависящий от повреждений ДНК. Эти данные впервые продемонстрировали, что активность эндогенного гена человека может регулироваться длиной теломер до появления признаков нарушения функционирования теломер и повреждений ДНК. Было высказано предположение, что стимуляция гена ISG15 путем укорочения теломер может способствовать развитию хронического воспаления, ассоциированного со старением [3]. Не противоречат этой идее и данные, также полученные в 2009 году, согласно которым секреция клетками, находящимися в фазе физиологического старения, воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8, независимо от причины, вызвавшей их старение (нарушение функционирования теломер или повреждения ДНК), подавляется двумя микроРНК (миРНК-146a и миРНК-146b) [4]. Возможно, эти миРНК модулируют воспалительные реакции посредством влияния на механизмы сигнальной трансдукции, способствующие формированию ассоциированного с физиологическим старением гиперсекреторного фенотипа. Было бы интересно узнать, подавляют ли миРНК-146a/b и экспрессию ISG15, и зависит ли этот эффект от статуса теломер.

Выяснено, что нарушения функционирования теломер-связывающего белка достаточно для развития тяжелых повреждений теломер, не сопровождающихся их укорочением, но приводящих к преждевременной дегенерации тканей и формированию очагов неоплазии [5]. Сформировалось новое видение механизмов поддержания длины теломер, а также происходящих в теломерах процессов восстановления повреждений ДНК. Например, оказалось, что в данном процессе принимают активное участие так называемые «защитники генома» – ферменты RecQ хеликазы [6].

Оказалось также, что поврежденные теломеры являются основным фактором, обуславливающим высокую степень вариабельности уровня активности механизмов, сигнализирующих о повреждениях ДНК в клетках опухолевых линий. Эти данные способны помочь определить относительные вклады, вносимые двухцепочечными разрывами не-теломерной ДНК и поврежденными теломерами в уровень нестабильности генома [7].

Продолжение: Реакция на повреждение ДНК и старение.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

28.09.2011