29 Апреля 2010

Медицина и математика

«Человек и лекарство» – 2010. Часть 1. Медицина и математика – достижения и перспективы
Ф. Снегирёв, «Еженедельник Аптека», 26.04.2010.

12-16 апреля 2010 г. в Москве на базе Российской академии государственной службы при Президенте Российской Федерации состоялся XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Соорганизаторами конгресса выступили Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Министерство образования и науки РФ, Российская академия наук (РАН), Российская академия медицинских наук (РАМН), Российская медицинская академия последипломного образования, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова (в котором уже более двух десятилетий функционирует факультет фундаментальной медицины), фонд «Здоровье».

Приветствуя участников форума, Александр Чучалин, президент конгресса, академик РАМН, профессор, директор Федерального государственного учреждения «Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России», подчеркнул значимость и практическую пользу этого регулярного события: вот уже более 20 лет ученые России собираются вместе, для того чтобы понять тенденции, которые складываются в медицинской науке и практическом здравоохранении на последнем отрезке времени. Начиная свой вступительный доклад, посвященный рассмотрению основных достижений медицинской науки за 2009 г., председательствующий напомнил трактовку глагола «доказывать», приведенную в толковом словаре В.И. Даля: «Убеждать в истине чего доводами, свидетельством; подтверждать что неоспоримо», – и отметил, что в этих целях современная медицинская наука активно оперирует языком математики.

– Когда мы говорим о лекарственных препаратах, то пытаемся понять истину человека и его жизни – и оценить эту истину с помощью инструментов и подходов точных наук и высокоточных технологий, применяемых в медицине: следовательно, эти инструменты и подходы являются определяющими жизнь самого человека. Главный принцип, сформулированный еще в клятве Гиппократа, остается для нас неизменным: primum non nocere, главное – не навредить. Поэтому какими бы великолепными не были лекарственные препараты, мы обязаны всегда взвешивать все «за» и «против» их эффективности и безопасности – как самих по себе, так и с точки зрения использования у различных категорий пациентов (пол, возраст, наличие сопутствующей патологии, прием других лекарств, генотипические и прочие особенности) и при разных видах патологии.

Что же будет определять поиск и создание новых лекарственных препаратов? Поиск биологических маркеров (БМ) сегодня рассматривается как реальный путь к созданию лекарственных препаратов нового поколения – и научный прогресс в этой области, достижение которого возможно к 2025 г., полностью основан на концепции БМ. Увы, это понятие нередко размывается (что характерно, в том числе, и для российской науки) и под это определение подводят признаки и симптомы, которые не могут отвечать критериям БМ. Следует понимать, что БМ – это белки, циркулирующие в крови человека в аномально высоких концентрациях. БМ вырабатываются плазматической клеткой, у которой по разным причинам нарушена биологическая программа, в результате чего она начинает усердно синтезировать белок, который в конечном счете и приводит к запуску и возникновению тех или иных патологических процессов и механизмов.

Концепция БМ позволяет идентифицировать наиболее важные механизмы течения болезни, в то же время БМ являются мишенями для создания новых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Именно обнаружение БМ привело к созданию заместительной терапии, генотипированию, в конечном итоге научило правильному выбору клинической стратегии ведения пациентов с самыми разными видами патологии. Сегодня, особенно для западного мира, остро стоит проблема резкого роста дегенеративных заболеваний нервной системы – и с позиций БМ активно ведется поиск соответствующих лекарственных средств, которые могли бы управлять процессами их патогенеза. Областью большой клинической интриги являются противовоспалительные лекарственные средства – в этой сфере произошли очень серьезные события в направлениях:

  • поиска новых мишеней в лечении аутоиммунных заболеваний,
  • персонализации лечения,
  • создания лечебных программ, модифицирующих течение болезни.

Особенно активно исследования БМ ведутся в сфере онкологии (о чем мечтал академик Н.Н. Блохин, который одним из первых в мире создал специализированный институт, занимающийся проблемами молекулярной онкологии), в частности в контекстах:

  • более ранней диагностики злокачественных новообразований,
  • разработки противоопухолевых лекарственных средств нового поколения,
  • персонализации лечебных программ.

Наряду с БМ облик современной медицины определяет бурное развитие моноклональных антител (МА), находящих все более широкое применение в клинической практике. В ближайшие годы и десятилетия эта тенденция будет укрепляться: согласно приведенному докладчиком прогнозу к 2024 г. рынок МА превысит 30% объема всего рынка лекарственных средств. Большой клинический интерес вызывают факторы, ингибирующие рост эндотелия сосудов. Если в одних клинических ситуациях необходимо наращивать сосудистый эндотелий (что приемлемо, например, при диабетической стопе, у больных с ишемической болезнью сердца и др.), то в случае раковых заболеваний необходимо применять лекарственные средства, в данном случае МА, сдерживающие рост эндотелия сосудов: так, авастин хорошо зарекомендовал себя в обширной клинической практике (для лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, рака яичника). МА к рецепторам эпидермального фактора роста цетуксимаб применяется при колоректальном раке, раке головы и шеи, раке легкого (в лечении которого за последнее время достигнут особо ощутимый прогресс). Течение целого ряда тяжелых заболеваний (неходжкинская лимфома, врожденная аутоиммунная гемолитическая анемия, ревматоидный артрит и др.) подавляет МА с выраженным антинеопластическим действием – ритуксимаб. Однако, увы, всегда с новыми лекарственными препаратами возникают новые болезни: неврологи одними из первых описали тяжелые побочные эффекты в виде энцефалопатий при использовании МА. В то же время применение этих лекарственных средств требует специальной подготовки врача. Здесь – как в трансплантологии – ошибаться нигде нельзя. И если врач не имеет соответствующей квалификации, если ему не дано увидеть больного со всеми его индивидуальными особенностями и сложностями, если он не может оценить интерактивность лекарственных средств – лучше: не навреди.

Новая теория медицины, которая сейчас бурно обсуждается, базируется на персонализации лечения – создании и осуществлении лечебных программ, модифицирующих течение болезни. Подходя к лечению больных, врач должен выбрать правильный лекарственный препарат и максимально его индивидуализировать. Сегодня из уст пациентов или их родственников нередко звучит упрек врачам: «Не лечите нас по стандартам!» – это предельно важная этическая сторона, которая должна находить отражение в профессиональных кодексах врачей. Вообще, с открытием генома человека в клинической медицине происходит бум: постоянно описываются новые заболевания. Современные фундаментальные исследования неопровержимо свидетельствуют: новая патология реально существует, – мы просто не видим подходов к ней. Очень важно увидеть новую патологию человека: сегодня эта задача остро стоит перед учеными всего мира – и для ее реализации уже накоплено немало возможностей, в том числе и российскими учеными. Среди наиболее перспективных технологий, используемых ими, докладчик назвал:

  • программу протеом/геном,
  • масс-спектрометрию,
  • достижения клеточной и молекулярной биологии,
  • фармакогеномику,
  • биоинженерию,
  • математику.

Неслучайно актовая лекция в рамках открытия конгресса прозвучала именно из уст математика: Виктора Садовничего, академика РАН, профессора, ректора МГУ им. М.В. Ломоносова, президента Российского союза ректоров, ученого математика-информатика, имеющего персональное отношение к решению многих медицинских задач, и руководителя университета, в котором, собственно, и началось развитие медицины и медицинского образования в России (активно продолжаясь по сей день). Созданный в 1755 г. по предложению М.В. Ломоносова Императорский Московский университет – первое российское высшее учебное заведение – стал не просто первым центром медицинского образования в стране, но и колыбелью отечественной медицины в целом (символично, что и открыт он был в здании главной аптеки, на Красной площади, где ныне расположен Исторический музей). Принципы обучения на медицинском факультете были заложены великим основателем университета М.В. Ломоносовым, который рекомендовал, чтобы, например, при преподавании анатомии профессор обязательно «показывал практикою строение человеческого тела на анатомическом театре и приучал студентов в их медицинской практике». Многие выпускники и профессора МГУ им. М.В. Ломоносова сыграли в развитии медицины ключевую роль, составили ее золотой фонд: М.Я. Мудров, А.А. Остроумов, Г.А. Захарьин, И.М. Сеченов, С.П. Боткин, Н.И. Пирогов, Н.В. Склифософский, Н.Ф. Филатов, С.С. Корсаков, В.П. Сербский, Ф.Ф. Эрисман, В.Ф. Снегирев, Г.Н. Габричевский, Н.Н. Бурденко и многие другие. Величайший гений отечественной медицины (от редакции заметим: не только русской, но и украинской – и мировой), выпускник МГУ Н.И. Пирогов: масштаб его заслуг перед медициной – как ученого, хирурга, организатора врачебной деятельности – поистине уникален. Ему принадлежат открытия, буквально изменившие облик медицины и определившие новые пути ее развития; предложенный им метод «ледяной» анатомии и послойного препарирования поставил анатомию на прочный научный фундамент – эта своего рода томография ХІХ в. была революционным открытием; созданные им анатомические атласы воспроизводят взаиморасположение органов и тканей с точностью, сравнимой с той, что получают на современном высокотехнологичном научном оборудовании. Пирогов фактически заложил все основы военно-полевой медицины: впервые применил эфирный наркоз и провел около 10 тыс. таких операций, изобрел гипсовые повязки, ввел отбор раненых по степени тяжести, по его инициативе на фронте появились сестры милосердия. Знаменитый выпускник медицинского факультета Московского университета Н.В. Склифософский стал тем деканом, которому университет обязан своим клиническим городком: благодаря своему авторитету ему удалось получить земельный участок на Девичьем поле и построить там корпуса университетских клиник – в конце ХІХ в. на XII Международном конгрессе врачей в Москве этот клинический комплекс Московского университета (а это 13 клиник и 6 специализированных институтов) был признан лучшей клиникой в Европе.

Докладчик широко осветил историю развития московской медицинской школы: от таких великих выпускников Московского университета, как Н.И. Пирогов и А.П. Чехов, до выделения из его состава медицинского факультета с преобразованием (1930 г.) в Первый московский медицинский институт (в состав которого в 1958 г. влился на правах факультета Московский фармацевтический институт), с 1990 г. – Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова,– и вплоть до сегодняшних дней, когда с помощью суперкомпьютера МГУ (занимающего по операционной мощности 12-е место в мире среди себе подобных) ученые факультета фундаментальной медицины достигают субмолекулярного уровня и выясняют самые тонкие механизмы течения заболеваний при разработке новых лекарственных препаратов и лечебно-диагностических методов. Прозвучавший доклад засвидетельствовал высокий нынешний уровень развития российской фундаментальной медицинской науки – и этот уровень впечатляет. Так, в НИИ физико-химической биологии МГУ разработан новый принцип конструирования лекарственных препаратов: адресная внутриклеточная доставка биологически активных веществ. Удалось синтезировать новый митохондриальный антиоксидант, являющийся прототипом лекарств, предназначенных для борьбы с целым рядом заболеваний у пациентов пожилого возраста (ученые добились выдающихся результатов – остается внедрить их в клиническую практику, для чего необходимы значительные финансовые вложения). Совместная работа врачей и ученых НИИ пульмонологии с сотрудниками химического и механико-математического факультетов МГУ привела к разработке новых методов неинвазивной диагностики болезней органов дыхания: основанные на анализе конденсата выдыхаемого воздуха, они позволяют определять содержание в нем ряда веществ – индикаторов заболеваний (например созданы биосенсеры, которые могут проводить диагностику по содержанию перекиси водорода в выдыхаемом воздухе).

Но что же в этих совместных исследованиях делают математики? Оказывается, что конденсат характеризуется значительным количеством параметров, и это – абстрактное многопараметрическое пространство можно разделить на «зоны» бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и здорового состояния – тем самым дается строго математически обоснованное состояние этих состояний легких (наряду с определением в лабораторных условиях). Однако значение математики для медицины не ограничивается строгой формализацией экспериментальных данных. Немало других примеров использования учеными МГУ математического моделирования в целях медицинского применения. Разрабатываются прототипы вестибулярных протезов для пациентов с нарушениями вестибулярной функции: ключевое звено – математическое моделирование биосенсоров вестибулярного аппарата (эти работы – продолжение исследований по динамической имитации воздействия на организм человека всех этапов аэрокосмического полета). Создан медицинский инструментарий, оснащенный сенсорной системой, имитирующей осязательную функцию человеческого пальца. На основе усовершенствованных математических методов обработки изображений и распознавания образов была создана опытная партия медицинских приборов, предназначенных для исследования удаленных тканей и работы внутри полостей (в грудной и брюшной полостях, забрюшинном пространстве, полостях суставов), разработана технология их массового производства и клинического применения, проводятся их медицинские испытания в ведущих клиниках и специалисты дают им самую высокую оценку. Такое оборудование (не имеющее мировых аналогов) могло быть создано только объединенными междисциплинарными усилиями ученых-математиков, врачей, специалистов промышленных и оборонных предприятий.

Результаты многочисленных научных исследований, находящие применение в медицине, и сама логика развития университетского образования закономерно привели к необходимости решения вопроса о месте медицины в МГУ им. М.В.Ломоносова – то есть возрождения традиции университетского медицинского образования, более того, восстановления исторической справедливости. И такое решение было принято в 1992 г., когда ученый совет университета поддержал инициативу ректора о создании факультета фундаментальной медицины – так, на новом уровне развития науки в МГУ было воссоздано медицинское образование и медицина вернулась в его стены де-юре (хоте де-факто не покидала их никогда). Современное медицинское образование невозможно без мощной собственной клинической базы – эта идея выдвигалась сразу при создании факультета фундаментальной медицины. И вот сегодня, при безусловной поддержке правительства Москвы, строительство медицинского центра МГУ уже закончено: в текущем году он вводится в эксплуатацию в полном объеме – на 6 га новой территории университета возведены 11 корпусов центра общей площадью 45 тыс. м2, где расположились клиники, операционные, лаборатории, оснащенные самым высокосовременным медицинским оборудованием. Это позволяет проводить не только комплексную диагностику, но и развивать приоритетные направления современной биомедицины и биотехнологий; предусматривает широкое внедрение современных стационарозамещающих технологий. В ходе занятий студенты имеют возможность непосредственно наблюдать за выполнением хирургических операций и сложных методов диагностики. Таким образом, медицинский центр МГУ – уникальная, современная, многопрофильная университетская клиника: клиника XXI века, соответствующая мировым стандартам медицинского образования и здравоохранения. Перед входом в медицинский центр решено установить памятник А.П. Чехову. Его диплом об окончании медицинского факультета Московского университета и присвоении звания земского врача был подписан деканом Н.В. Склифософским в 1884 г. А.П. Чехов не только прославил русскую литературу, но и всю жизнь оставался врачом: его отличало особое, душевное и заботливое отношение к пациентам, многих из них он лечил бесплатно (словно наперекор своей литературной славе, в шутливой форме сам расставлял свои приоритеты, говоря, что медицина – это его законная жена, а литература – любовница). Будущий памятник великому гуманисту станет символом того, что МГУ им. М.В. Ломоносова – это колыбель выдающихся граждан своей родины, то место, которое позволяет в полной мере раскрыться талантам ученых, врачей, писателей, – подчеркнул ректор.

У факультета фундаментальной медицины МГУ есть все необходимые условия для подготовки высококлассных специалистов, особенностью подготовки студентов-медиков является их фундаментальное научное образование. На первых годах обучения они проходят серьезные университетские курсы по математике, физике, химии, биологии, которые читают лучшие профессора механико-математического, физического, химического, биологического факультетов. Это позволяет выпускникам в дальнейшей работе легко осваивать современные идеи и методы, новейшие медицинские технологии, а значит – быть востребованными во всех медицинских учреждениях страны. Учеными факультета достигнут целый ряд важных результатов, например:

  • ведется разработка технологий клеточной терапии и тканевой инженерии: для этого создаются методы выделения и очистки стволовых клеток, на основе которых конструируются тканевые эквиваленты, способные восстанавливать структуру и функцию поврежденных органов и тканей. В экспериментах на животных проводится трансплантация стволовых клеток и ткане-инженерных конструкций, полученных с использованием биосовместимых (или биодеградированных) матриксов, – эти конструкции восстанавливают кожный покров после ожогов, замещает костные и хрящевые дефекты;
  • созданы терапевтические гены, которые вызывают рост кровеносных сосудов, что позволяет без хирургического вмешательства улучшать кровоснабжение тканей и останавливать дегенеративные процессы в органах. Эти генно-терапевтические методы могут быть использованы для лечения инфаркта миокарда, инсульта, ишемии конечностей, трофических нарушений, последствий травм и ранений, заболеваний суставов и др. (испытания прошли успешно, результаты находятся на стадии внедрения в клиническую практику);
  • на основе анализа генотипического и фенотипического полиморфизма человека предложены новые методы выявления предрасположенности людей к различным заболеваниям. Для этой цели создаются большие коллекции ДНК и соответствующие базы данных, разрабатываются алгоритмы многофакторного анализа преморбидных признаков – с целью поиска генов-предикторов или их сочетаний, имеющих предсказательную ценность для прогноза развития и течения заболеваний или их осложнений (вся эта деятельность построена на совместной работе медиков, математиков, информатиков, представителей целого ряда других дисциплин и научных ответвлений);
  • специально для медицинского центра ученые факультета фундаментальной медицины совместно с учеными физического факультета, института ядерной физики и института механики МГУ разрабатывают прибор для лучевой терапии онкологических заболеваний – так называемый кибернож нового поколения. В его основу положен уникальный линейный ускоритель с соединяющейся энергией электронов, которому нет аналогов в мире (все действующие установки этого типа имеют постоянную энергию электронов, а этот прибор позволяет облучать опухоли и метастазы тонким пучком электронов высоких энергий в одном сеансе в более чем тысяче направлений одновременно).

Важнейшей областью приложения математики в целом – и усилий ученых факультета фундаментальной медицины в частности – является создание новых лекарственных средств. В современных условиях эта задача под силу только развитым государствам – странам с высоким уровнем развития фундаментальной науки и мощной высокотехнологичной информационной инфраструктурой. По мнению В. Садовничего, сегодня одним из главных для России является вопрос о производстве современных отечественных лекарств. Не закупка устаревшей продукции биофармацевтических фабрик, где самым выдающимся прибором является ферментер, – а создание новейших высокотехнологичных лекарств российского производства. Сегодня МГУ располагает для этого базой, открывающей значительные возможности, в том числе и в создании лекарств: прежде всего для этого нужен суперусилитель – в России таких 7, из них 3 работают в МГУ. Вообще, ранее считалось, что Россия не игрок на поле высоких компьютерных технологий и отстала навсегда, – однако за два последних года на этом поприще произошел прорыв. Во-первых, РФ вышла на 7-е место в мире, а сам суперкомпьютер-суперусилитель МГУ «Ломоносов», имеющий производительность около 500 трлн операций в секунду, занял 12-е место (уступив лишь 9 суперкомпьютерам оборонных центров США и по одному из Германии и Китая): в ситуации, когда такое считалось невозможным, это большой успех.

«Ломоносов» успешно применяется на начальных стадиях создания лекарств, состоящих в поиске новых химических соединений – игибиторов, блокирующих патологические участки активных центров белков. Так, совместно с гематологическим центром РАМН проводится работа по созданию нового средства от тромбоза и поиску нового поколения кровезаменителей. Всего за полтора года (вместо 7–10 лет при использовании традиционных подходов) были открыты новые ингибиторы тромбина, по своей активности существенно превосходящие зарубежные аналоги; завершены доклинические испытания и идет подготовка к клиническим испытаниям созданного нового антитромботического средства. Ввод в строй 2 года назад другого суперкомпьютера меньшей мощности – «Чебышев» (пиковая производительность 60 терафлопс) – позволяет сократить продолжительность поиска ингибиторов до нескольких месяцев. С его помощью были осуществлены разработки ингибиторов интегразы ВИЧ (в качестве основы для нового лекарства от СПИДа), а также соединений, способных останавливать деление раковых клеток путем подавления ряда основных патофизиологических механизмов этого процесса. Между тем «Ломоносов»», введенный в эксплуатацию в 2009 г., сокращает поиск ингибиторов до нескольких дней: за счет этого существенно расширился спектр разработки новых лекарств. В настоящее время на суперкомпьютере «Ломоносов» проводятся расчеты по новым проектам, среди которых – разработка ингибиторов урокиназы (блокирование которой замедляет рост опухоли и метастазов). Главный инструмент в начальных стадиях разработки – это оригинальная программа допинга: поиска соответствующих молекул в активном центре белка-мишени, учитывающего энергию связи «ингибитор – белок» (чем больше энергия этой связи – тем эффективнее ингибитор и тем лучше разработанный на его основе препарат). Сейчас идет поиск этих новых молекулярных групп, эффективно связывающихся с активным центром урокиназы; начат уникальный исследовательский эксперимент по допингу более 3 млн молекул. Найденные в результате этого допинга молекулы – кандидаты в игибиторы будут далее экспериментально исследоваться уже на факультете фундаментальной медицины. Тем самым, фактически, запускается процесс стабильной разработки новейших лекарств. На этом сверхчувствительном первом этапе – когда отбор проводится из миллионов и десятков миллионов молекул, что в целях оценки их связываемости с активным центром белка требует проведения миллиардов и десятков миллиардов операций (что возможно только для суперусилителя), – закладывается фундамент всех дальнейших стадий создания лекарств: фармацевтической разработки, клинических испытаний, регистрационных исследований, вплоть до вывода на рынок: для этого уже фармацевтические компании должны подхватывать эти фундаментальные разработки.

Ректор высказался в пользу сохранения лучших традиций отечественного образования и науки, за такую систему образования, при которой в полной мере будет использован весь имеющийся научный и педагогический потенциал, которая позволит сделать молодежь по-настоящему фундаментально образованной и способной к созиданию. В фундаментальности образования – залог успешного развития науки, медицины, экономики, страны в целом. В то же время была дана негативная оценка попыткам исключить фундаментальные знания из университетского образования или принизить их роль в процессе обучения. Но без них невозможно понимание природы явлений, а следовательно – невозможна подготовка специалистов, которые будут не бездумными исполнителями, а творческими работниками, людьми, способными осуществлять эволюционное развитие в соответствующих сферах деятельности. Не менее важно и то, что человек, получивший глубокое фундаментальное образование, в состоянии комплексно и системно оценить все последствия тех или иных управленческих решений, и обеспечить условия для устойчивого развития общества. Кроме того, фундаментальное образование является основой для последующего обучения и переподготовки человека на протяжении всей жизни. Докладчик безоговорочно осудил подход, когда науку рассматривают сквозь призму краткосрочной экономической целесообразности, быстрой финансовой отдачи. Перенос рыночных механизмов в сферу образования и науки чреват невосполнимыми стратегическими потерями, которые в перспективе могут оказаться более ощутимыми, чем сегодняшняя выгода. Ведь результаты фундаментальных исследований, после внедрения и с началом практического применения, как правило, многократно превышают результаты прикладных работ – как по итоговой экономической эффективности, так и социальной значимости.

Недавно в составе междисциплинарного научно-образовательного комплекса МГУ им. М.В. Ломоносова впервые в России был создан Институт человека, который объединяет усилия специалистов, занимающихся изучением человека различными методами естественно-научных фундаментальных исследований, интегрирует самые разные области науки – биологию, физику, химию, математику, антропологию, различные другие гуманитарные дисциплины. Научная деятельность Института человека – одно из приоритетных направлений программы деятельности развития университета, разработанной до 2020 г. в соответствии с принятым в конце года «Законом РФ о Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова» и указом Президента РФ. Создание такого института в составе МГУ было велением времени. Оратор напомнил, что согласно теории Н.Д. Кондратьева развитие подчиняется закону длинных волн (или циклов), когда один экономический уклад сменяется другим. Нынешний, 5-й уклад (связанный с достижениями электроники, вычислительной техники, применением лазера, телекоммуникационных технологий и др.) в наши годы меняется на 6-й, – который, по мнению большинства специалистов, будет определяться конвергенцией нано-, био-, информационных и когнитивных технологий. А это – те отрасли знаний, где главным действующим лицом должен быть человек. Поэтому все выдающиеся научные достижения должны быть во имя человека, – подытожил академик В. Садовничий.

Cледующая публикация цикла посвящена опыту, состоянию дел и перспективам развития в сфере лекарственного обеспечения в РФ.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
29.04.2010

Нашли опечатку? Выделите её и нажмите ctrl + enter Версия для печати

Статьи по теме