Старение, нейродегенерация и болезнь Паркинсона

Статья John V. Hindle Ageing, neurodegeneration and Parkinson’s disease
опубликована в журнале Age and Ageing 2010; 39: 156–161.
Перевод: Евгения Рябцева

Резюме

Преклонный возраст – основной фактор риска развития и прогрессии болезни Паркинсона. Старение влияет на многие клеточные процессы, повышая предрасположенность к нейродегенерации. Накопление ассоциированных с возрастом соматических повреждений, в комплексе со снижением эффективности компенсаторных механизмов, может повышать вероятность развития болезни Паркинсона. Формирование телец Леви может свидетельствовать о запуске защитных механизмов, предотвращающих возрастные нарушения функционирования и дегенерации нервной системы. У людей преклонного возраста часто наблюдаются умеренно выраженные проявления паркинсонизма, причиной которых может быть возрастное снижение активности допаминергических нейронов, деменция с тельцами Леви, дегенеративные патологии (ранние стадии болезней Альцгеймера и Паркинсона) или сосудистые нарушения. Старение может влиять на клиническую картину болезни Паркинсона, изменяя побочные эффекты препаратов и повышая риск развития слабоумия. Прогрессия болезни Паркинсона, в том числе появление слабоумия и галлюцинаций, в большей степени связана с фактическим возрастом пациента, а не с возрастом появления симптомов заболевания. Болезнь Паркинсона может быть отражением несостоятельности компенсаторных клеточных механизмов в уязвимых регионах мозга, причем степень их уязвимости увеличивается с возрастом. Болезнь Паркинсона является одним из наиболее наглядных примеров возрастного заболевания.

Введение

Все люди стареют, при этом неизбежно стареет и ткань мозга, однако нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, развиваются далеко не у всех. Специалисты высказывают различные мнения по поводу причин развития этого заболевания. Одни считают, что задействованные патологические процессы являются результатом усиления процессов старения, что обуславливает всеобщую предрасположенность к этому заболеванию по достижении определенного возраста. Другие придерживаются мнения, что собственно процесс старения вызывает предрасположенность к таким заболеваниям, как болезнь Паркинсона. Третьи полагают, что эта патология вообще не имеет ничего общего со старением. Судя по всему, патогенез и клинические проявления болезни Паркинсона являются результатом сложных взаимодействий между процессами старения и другими факторами предрасположенности, делая это заболевание одним из наиболее наглядных примеров возрастной патологии.

Эпидемиология болезни Паркинсона

Вероятность развития болезни Паркинсона увеличивается с возрастом, причем частота заболеваемости в целом сопоставима для всех стран Европы. Скорее всего, вариации этого показателя в мировом масштабе являются отражением средней продолжительности жизни и своевременности выявления. В Великобритании частота выявления первичной болезни Паркинсона (дрожательного паралича) составляет 10,8 случаев на 100 000 человек в год, паркинсонизма (проявление тех же симптомов, обусловленных инфекционным, травматическим поражением головного мозга, инфекционными или лекарственными воздействиями, а также сосудистыми или опухолевыми заболеваниями) – 16,6 [1]. Результаты большинства исследований указывают на то, что в большинстве случаев симптомы заболевания появляются после 70 лет.

Старение и нейродегенерация

Старение принято считать стохастическим процессом, прогнозируемые и случайные эффекты которого ведут к накоплению необратимых клеточных повреждений, ослаблению механизмов восстановления клеточных повреждений и компенсаторных механизмов [2]. Вариации процесса старения только на 25% обусловлены генами, тогда как основная роль принадлежит образу жизни и влиянию окружающей среды [2]. Несмотря на то, что клетки мозга особенно подвержены накоплению эффектов старения, их гибель не запрограммирована на определенный возраст. Повреждения на клеточном и молекулярном уровнях взаимодействуют с генами и факторами окружающей среды, что определяет, какие именно клетки стареют естественным образом, а какие подвергаются нейродегенерации. На сегодняшний день неясно, каким образом формируется такая избирательная восприимчивость, лежащая в основе отличающихся друг от друга типов нейродегенерации при разных заболеваниях.

Старение ассоциировано с нарушениями работы митохондрий, усилением продукции свободных радикалов и окислительного стресса, что ведет к нестабильности генома и возникновению мутаций ДНК. Происходящее при этом укорочением теломер в делящихся клетках коррелирует с низкой выживаемостью [3]. Для старения характерно снижение активности протеасом, обеспечивающих деградацию поврежденных или убиквитинированных (помеченных к уничтожению) белков, что ведет к их аномальному отложению в ткани мозга [4]. С возрастом в тканях мозга накапливается также белок альфа-синуклеин. Однако его агрегаты гораздо крупнее в посмертных образцах ткани мозга пациентов с болезнью Паркинсона, чем в образцах ткани людей такого же возраста, не имевщих этого заболевания. Выявленное сосуществование патологичных агрегатов бета-амилоида и альфа-синуклеина указывает на то, что в патогенезе болезней Альцгеймера и Паркинсона задействованы одни те же механизмы [5]. Белки сиртуины относятся к семейству гистоновых деацетилаз, участвующих в управлении клеточным циклом и выживанием клеток. Ингибирование этих белков снижает токсичность альфа-синуклеина в животных моделях, что указывает на существование взаимосвязи между старением и нейродегенерацией [6]. Старение ассоциировано со снижением эффективности белков-шаперонов, дисбалансом аутофагической переработки белков, изменениями в течении воспалительных процессов, активации комплемента, функционировании микроглии и нарушениях реакции на нейротрофические факторы, что ухудшает способность мозга к восстановлению от повреждений [7]. По мере старения в ткани мозга, в том числе в черной субстанции, происходит прогрессивное накопление железа, что увеличивает восприимчивость клеток к токсинам [8]. Оптимальное функционирование сигнального механизма, опосредуемого инсулином, обеспечивает долголетие, причем для каждой ткани характерен собственный критический уровень. Сниженная активность нарушает метаболизм и приводит к развитию диабета, тогда как повышение уровня инсулина в мозге при старении является фактором, предрасполагающим к нейродегенерации [9].

Для болезни Паркинсона также характерно накопление делеций в митохондриальной ДНК нейронов черной субстанции, что приводит к нарушениям функционирования этих клеток [10].

К другим возрастным изменениям относятся снижение уровней тирозингидроксилазы и допамина в полосатом теле, уменьшение количества пигментированных нейронов в черной субстанции и плотности допаминовых рецепторов. Несмотря на возрастную гибель пигментированных нейронов, существуют данные о компенсаторной гипертрофии сохраняющихся клеток [11]. Все эти возрастные изменения имеют отношение к этиологии и патогенезу болезни Паркинсона.

Этиология болезни Паркинсона

Старение является основным независимым фактором риска развития болезни Паркинсона. К внешним факторам риска относят воздействие пестицидов, жизнь в сельской местности, употребление необработанной воды из природных источников, воздействие тяжелых металлов и растворителей, а также сварочные и горнодобывающие работы. Возможными защитными факторами являются курение табака, употребление кофеина и использование противовоспалительных препаратов [12]. У 10-15% пациентов с болезнью Паркинсона имеется положительный семейный анамнез. Описано по крайней мере 13 различных групп генов, преимущественно ассоциированных с редкими и начинающимися в раннем возрасте формами заболевания, клинические проявления которых отличаются от симптомов спорадических случаев [13].

Патогенез болезни Паркинсона

Патогенез болезни Паркинсона представляет собой каскад событий, ведущих к гибели клеток (рис. 1).

Рис.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

Этот каскад включает окислительный стресс, нарушение функционирования митохондрий, эксайтотоксичность (патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием глутамата и ряда других нейромедиаторов), нарушения фолдинга (сворачивания в трехмерную структуру) белковых молекул и их агрегация из-за дисфункции убиквитин-протеасомальной системы, нарушения лизосомальной и опосредуемой белками-шаперонами аутофагии, а также формирование цитоплазматических включений – телец Леви, состоящих из белков нейрофиламентов и убиквитинированного альфа-синуклеина.

Воспалительные и гуморальные иммунные реакции способствуют протеканию процессов, связанных с гибелью клеток путем апоптоза. Многие из этих механизмов схожи с возрастными изменениями. Множество содержащихся в окружающей среде агентов могут ингибировать функционирование протеасом. В крысиной модели этого достаточно для воспроизведения ключевых симптомов болезни Паркинсона [14]. К основным параметрам, которые следует рассматривать при изучении взаимосвязи между старением и патологическими процессами, характерными для болезни Паркинсона, относятся наличие и распределение телец Леви, специфичные профили гибели клеток и накопления белков.

Тельца Леви

Braak разделил течение болезни Паркинсона на стадии в зависимости от патологических изменений, возникающих в восходящем направлении от ствола мозга до коры, на основании присутствия телец Леви [15]. На стадии 1 по данной классификации изменения выявляются только в дорсальном двигательном ядре и обонятельной луковице, что проявляется притуплением обоняния – основным доклиническим признаком болезни Паркинсона, который может проявляться за несколько лет до появления двигательных симптомов [16]. На второй стадии тельца Леви формируются в клетках моста и продолговатого мозга, на 3 и 4 стадиях появляются клинические двигательные симптомы, а на стадиях 5 и 6 изменения затрагивают неокортекс, что приводит к нарушениям познавательной функции и слабоумию. Раннее вовлечение ствола мозга при болезни Паркинсона может коррелировать с ранним появлением автономных симптомов, что характерно для более преклонного возраста и может опережать появление двигательных проявлений [17].

Накопление альфа-синуклеина в синапсах ведет к утрате синаптических белков и уменьшению количества синаптических контактов [18]. Обратный транспорт альфа-синуклеина в аксон с формированием тельца Леви может выполнять защитную функцию. Посмертное изучение образцов ткани мозга показало, что диффузные тельца Леви в клетках коры головного мозга встречаются у 50% людей, никогда в течение жизни не страдавших слабоумием или болезнью Паркинсона. При этом выявленные профили формирования телец Леви только частично подтвердили стадийность заболевания, сформулированную Брааком [19]. Ассоциированная с формированием телец Леви альфа-синуклеинопатия была выявлена примерно в 50% образцов ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и в 30% образцов группы контроля, при этом более чем в 10% из них значимая болезнь телец Леви не сопровождалась симптомами паркинсонизма [20]. Такая выявляемая случайно болезнь телец Леви более характерна для людей очень преклонного возраста и ассоциирована с уменьшением количества клеток до уровня, являющегося промежуточным между показателями, выявляемыми при болезни Паркинсона и нормальном старении. Вполне возможно, что появление телец Леви является маркером функционирования механизмов, защищающих нервную систему от возрастных нарушений и дегенерации.

Гибель клеток

При болезни Паркинсона гибнут не только допаминергические клетки черной субстанции, но и клетки многих других не-допаминергических регионов мозга. На самых ранних стадиях заболевания, на которых тельца Леви появляются только в стволе мозга, уже происходит гибель (до 75%) клеток черной субстанции, преимущественно в ее вентральной части [21]. При нормальном старении страдает преимущественно (в соотношении 3:1) дорзальная часть черной субстанции [11], при этом после 40 лет каждые последующие 10 лет погибает лишь 5% клеток. Причины избирательной гибели клеток при болезни Паркинсона неясны; возможно, они кроются в эксайтотоксичности и нарушении гомеостаза кальция в клетках с измененными уровнями белков, связывающих кальций [22].

Отложение белков

Болезнь Паркинсона ассоциирована с аномальным отложением белков, в особенности альфа-синуклеина, однако зоны, в которых появляются агрегаты, не всегда соответствуют регионам, в которых наблюдается гибель клеток. Токсичность альфа-синуклеина может быть связана с нарушениями хранения и высвобождения допамина посредством значительного повышения уровней аполипопротеина Е и накопления нерастворимого амилоида [23]. Предрасположенность к клеточной гибели при болезни Паркинсона может быть взаимосвязана с увеличением плотности пигмента и формированием отложений альфа-синуклеина в окислительных условиях, запускающих каскад, результатом которого является гибель клеток. Накопление белков, таких как альфа-синуклеин, ведет к формированию предшественников белковых тяжей – протофибрилл, способных стимулировать клеточную гибель.

Клинические симптомы болезни Паркинсона и старения

Признаки слабо выраженного паркинсонизма (скованность мышц, брадикинезия, тремор, нарушения походки и чувства равновесия), характеризующиеся сравнительно редкими и легкими проявлениями, отсутствием тремора в состоянии покоя, симметричностью проявлений и отсутствием реакции на допаминергическую терапию, часто выявляются при обследовании людей преклонного возраста, не страдающих от неврологических заболеваний, и считаются ассоциированными со старением [24]. Несмотря на существование взаимосвязи между ухудшением обоняния и слабо выраженными симптомами паркинсонизма, указывающими на возможное раннее вовлечение ствола мозга, патогенез этих симптомов неясен. Судя по всему, они имеют многофакторную этиологию, возможно, включающую возрастное снижение допаминергической активности, болезнь телец Леви, дегенеративные патологии (ранние стадии болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера), либо патологию сосудов базальных ганглиев или глубоких слоев белого вещества головного мозга [24].

При болезни Паркинсона старение может приводить к нарушениям походки и способности контролировать положение тела в результате комбинированного действия недопаминергического и допаминергического механизмов. Более пожилые пациенты с болезнью Паркинсона, из-за усиливающегося по мере старения дефицита ацетилхолина, больше предрасположены к побочным эффектам антихоленергических препаратов, таким как спутанность сознания и галлюцинации. Выраженность вызываемой леводопой дискинезии может снижаться с возрастом, возможно в силу того, что для относительно молодых пациентов характерна более высокая скорость обмена допамина по отношению к его продукции. Одной из сложностей изучения результатов использования множества препаратов для лечения болезни Паркинсона у людей особо преклонного возраста является исключение последних из клинических исследований, что может приводить к занижению или завышению показателей эффективности терапии [26].

На момент постановки диагноза болезни Паркинсона у пациентов могут быть и недвигательные симптомы, выраженность которых значительно усиливается по мере прогрессии заболевания, что приводит к запорам, недержанию, падениям, ортостатической гипотензии, нарушениям потоотделения, дисфагии, слюнотечению и психическим расстройствам, в том числе слабоумию и галлюцинациям. Долгосрочные исследования показали, что недееспособность при болезни Паркинсона по большей части обусловлена появлением недвигательных симптомов, не реагирующих на лечение леводопой [27].

Факторами, свидетельствующими о повышенном риске развития слабоумия, являются начало заболевания в позднем возрасте, длительный период присутствия симптомов, наличие семейной болезни Паркинсона в анамнезе, галлюцинации и нарушения памяти или речевой функции. Патологически причиной появления слабоумия может быть развитие болезни Альцгеймера и сосудистой патологии.

С возрастом у пациентов с болезнью Паркинсона увеличивается количество сочетанных заболеваний, в том числе других возрастных патологий, таких как нейродегенеративные заболевания, болезни сердечно-сосудистой и дыхательной систем, диабет, последствия частых падений и недержание, что увеличивает смертность. Психологические эффекты старения, в том числе выход на пенсию, социальная изоляция, плохие условия жизни, скудное питание и нищета также могут оказывать дополнительное влияние на состояние пациентов с болезнью Паркинсона старшего возраста.

Компенсаторные механизмы и прогрессия

Компенсаторные механизмы обеспечивают поддержание практически нормальной двигательной функции в течение многих лет от момента возникновения заболевания до постановки диагноза. К этим механизмам относятся ускоренный обмен допамина в полосатом теле и повышенная чувствительность рецепторов, увеличение уровней энкефалинов в стриопаллидарной системе и поддержание активации двигательной зоны коры [29]. Возможно, продемонстрированная на приматах возрастная утрата компенсаторных механизмов, обеспечивающих эфферентную связь черной субстанции с полосатым телом, снижает возможности восстановления организма от накапливающихся с возрастом повреждений.

По мере старения, в результате воздействия полигенных факторов и накопления других повреждений, повышается вероятность несостоятельности этих механизмов, что ведет к ускорению прогрессии болезни Паркинсона. Недавнее исследование посмертных образцов ткани пациентов с болезнью Паркинсона, реагировавших на терапию леводопа, выявило три патологические модели. Для наиболее молодой группы было характерно наличие телец Леви, соответствующее классификации Браака. У второй группы наблюдались ранние симптомы тяжелого слабоумия и патология, соответствующая слабоумию при болезни телец Леви. У представителей последней группы заболевание характеризовалось более поздним появлением симптомов и сложным течением с более коротким сроком дожития на фоне более выраженного формирования телец Леви и других патологических проявлений, в том числе бляшек. Это исследование не подтверждает существование единой причины всех патологий, сопровождающихся формированием телец Леви, но указывает на важность более тяжелых форм заболевания с поздним началом [30].

Большинство специалистов описывают модель возникновения осложнений, таких как слабоумие и галлюцинации, как линейную прогрессию от возраста, в котором появились первые симптомы. Однако недавняя работа показала, что скорость накопления осложнений больше зависит от фактического возраста пациента, при этом она значительно возрастает после 70 лет [31]. Однако недавняя работа показала, что скорость накопления осложнений больше зависит от фактического возраста пациента, при этом она значительно возрастает после 70 лет [31]. Развитие болезни Паркинсона в начальной стадии может иметь линейный характер, а с возрастом ускоряться до квадратичной прогрессии (рис.2).

Рис. 2. Модель взаимосвязи старения и прогрессии болезни Паркинсона.

1. Чем выше скорость обмена допамина, тем выше вероятность развития дискинезии.
2. Ослабление компенсаторных механизмов.
3. Усугублений нарушений функционирования клеток и накопление других патологий.
4. Накопление осложнений (ускорение прогрессии).

Заключение

Механизмы старения и нейродегенерации очень сложны и взаимосвязаны между собой. Старение является единственным наиболее значимым фактором, определяющим клиническую картину, течение и прогрессию болезни Паркинсона. Нормальное старение может сопровождаться слабовыраженными симптомами паркинсонизма, тогда как болезнь Паркинсона имеет характерную клиническую картину. Болезнь Паркинсона отражает несостоятельность нормальных компенсаторных клеточных механизмов в уязвимых регионах мозга, восприимчивость которых обусловлена генетическими факторами, воздействием окружающей среды и, что наиболее важно, преклонным возрастом. Накопление возрастных соматических повреждений в комплексе с недостаточностью компенсаторных механизмов ведет к риску развития и ускорению прогрессии болезни Паркинсона по мере старения.

Список литературы к статье Ageing, neurodegeneration and Parkinson’s disease приведен в отдельном файле.

Disclaimer:
The article printed herein has been translated from the original by Evgenia Riabtseva. S. Karger AG Basel cannot be held responsible for any errors or inaccuracies that may have occurred during translation.
This article is copyright-protected. Please note that any further distribution requires written consent from S. Karger, AG, Basel.
Данная статья является переводом с оригинала, выполненным Евгенией Рябцевой. S. Karger AG Basel не может нести ответственности за любые ошибки и неточности, которые могли появиться в результате перевода.
Данная статья защищена законом об авторском праве. Обратите внимание, что перепечатка и любое дальнейшее распространение перевода недопустимо без получения письменного согласия от S. Karger, AG, Basel.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

22.08.2012