Сомнения в пользе ресвератрола не подтвердились
В течение последнего десятилетия специалисты в области старения уделяют все больше внимания сиртуинам – группе белков, считающихся защищающими различные организмы, в том числе млекопитающих, от ассоциированных со старением заболеваний. Постоянно накапливающиеся научные данные свидетельствуют о том, что соединение, известное как ресвератрол и содержащееся в кожуре винограда, арахисе и ягодах, повышает активность одного из сиртуинов – сиртуин-1 (SIRT1), – предотвращающего развитие различных возрастных болезней за счет стимуляции работы митохондрий – энергетических центров клетки, эффективность работы которых снижается по мере старения организма.
Эксперименты на мышах показали, что употребление ресвератрола может повышать физическую выносливость этих животных в два раза, а также делать их относительно устойчивыми к эффектам ожирения и старения. Кроме того, исследования, проведенные на дрожжах, нематодах, пчелах, мухах-дрозофилах и мышах продемонстрировали способность ресвератрола увеличивать продолжительность жизни этих организмов.
В 2006 году ученые медицинской школы Гарвардского университета, работающие под руководством профессора Дэвида Синклера (David Sinclair), опубликовали результаты исследования, свидетельствующие о том, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни мышей. После этого они основали компанию Sirtris Pharmaceuticals, деятельность которой посвящена разработке фармакологических средств, эффективность действия которых превосходила бы эффективность ресвератрола. В настоящее время компания уже проводит несколько клинических исследований соединений, повышающихся активность сиртуина-1.
Однако, несмотря на то, что многочисленные исследования, проведенные группой Синклера и другими учеными, принесли дополнительные подтверждения существования непосредственной взаимосвязи между ресвератролом и сиртуином-1, некоторые специалисты в этой области высказывались по поводу неубедительности этих результатов.
Камнем преткновения послужил метод изучения сиртуина-1 в лабораторных условиях с использованием специфической химической метки, прикрепляемой к мишеням этого белка. Яркость флуоресценции метки повышается при увеличении активности сиртуина-1. Однако сама метка является химическим соединением, синтезируемым искусственно и не существующим в живой природе. В 2010 году была опубликована статья, авторы которой утверждали, что активация сиртуина-1 под действием ресвератрола является всего лишь артефактом (явлением, вызванным влиянием методов проведения эксперимента на изучаемый процесс), воспроизводимым исключительно в лабораторных условиях. Они также заявляли, что активность сиртуина-1 в организме мышей была, в лучшем случае, обусловлена косвенным влиянием ресвератрола, а возможно даже и простым совпадением.
Появление этой публикации вызвало дебаты вокруг механизма, запускаемого ресвератролом и его аналогами. Чтобы получить однозначные ответы на возникшие вопросы, Синклер и его коллеги объединили усилия с сотрудниками Национальных институтов здравоохранения США и компании Sirtris Pharmaceuticals.
Вначале они обратили свое внимание на проблему флуоресцирующей химической метки. При ее замене на субстрат, содержащий остаток аминокислоты триптофана, входящей в состав тканей многих организмов, результаты более ранних экспериментов были воспроизведены в полном объеме – ресвератрол и его аналоги с тем же успехом активировали сиртуин-1.
Следующим этапом было выяснение точного механизма, посредством запуска которого ресвератрол активирует сиртуин-1. Для этого авторы изучили около 2 000 мутантных форм гена, кодирующего сиртуин-1, и нашли один вариант, полностью блокирующий эффекты ресвератрола. При этом мутация, представляющая собой замену одной-единственной из 747 аминокислот, входящих в состав молекулы сиртуина-1, предотвращала активацию белка под действием сотен молекул из составленной сотрудниками компании Sirtris Pharmaceuticals библиотеки, активность многих из которых значительно превышает активность ресвератрола.
Несмотря на то, что эти эксперименты были проведены в лабораторных условиях, они позволили исследователям идентифицировать точное расположение «педали газа», запускающей сиртуин-1. Для проверки своих идей в условиях живой клетки они заменили нормальный ген сиртуина-1 в клетках мышечной ткани и кожи на его инертную версию. Эксперименты на таких модифицированных клетках продемонстрировали абсолютную невосприимчивость их митохондрий к действию ресвератрола и его аналогов, в отличие от нормальных клеток, в которых регистрировалось значительное повышение активности энергетических центров.
Синтетический аналог ресвератрола
связывается с молекулой белка сиртуина.
По словам авторов, единственным рациональным объяснением наблюдаемого феномена является способность ресвератрола непосредственно активировать сиртуин-1. Более того, идентификация точной мишени ресвератрола на молекуле сиртуина-1 позволит разработать новые соединения, активность которых будет намного превышать активность природного соединения.
Статья B.P. Hubbard et al. Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators опубликована в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical School:
New Study Validates Longevity Pathway.
11.03.2013