Мертвая петля свободных жирных кислот

В.В. Вельков, кандидат биологических наук
ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, Московская область, Проспект Науки, 5

Сокращенный вариант статьи опубликован в журнале «Химия и Жизнь – 21 век» № 2-2009

Глупый пингвин робко прячет тело жирное в утесах... Прошло то время, когда он прятал. Теперь не прячет. Теперь все по-другому.

Над седой равниной моря
Гордо реет жирный пингвин.
Он и сам уже не помнит,
Как он смог с земли подняться.

Он не помнит – мы напомним. Из утесов жирный пингвин поднялся вверх вместе с мировой статистикой ожирения.

Статистика ожирения в разных странах на рубеже тысячелетия
(по данным Организации экономического сотрудничества и развития ООН).
Здесь и далее ожирением считается индекс массы тела, превышающий 30.
Он рассчитывается по формуле:
ИМТ = m/h²,
где m – масса тела в килограммах, h – рост в метрах.
В России начала XXI века, по различным данным, ожирение встречается у 23-36% взрослых людей.

А вот «победная поступь» ожирения в Англии (данные британского Медицинского исследовательского совета).

Риск ожирения зависит от многих факторов (женщин просят не смотреть).

Процент лиц, страдающих ожирением, в зависимости от страны проживания, пола и этнической принадлежности
(по данным Международного общества нутрициологов за 1990-е годы)

Всех остальных просят дальше не читать. Потому что ожирение – главная причина чумы 21 века, метаболического синдрома (МС). Это комплекс биохимических, гормональных и клинических патологий, приводящих к инсулинорезистености (ИР), или сахарному диабету второго типа, когда инсулин в организме хотя и вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны (резистентны). Глюкоза в такие клетки не поступает и накапливается в крови (гипергликемия). Напомним, что при сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. У метаболического синдрома есть пять диагностических признаков, которые иногда называют «смертельным квинтетом»:

• Отношение объемов талии и бёдер: более 0,8 у женщин и 1,0 у мужчин;
• Артериальное давление: равно или более 130/85 мм. рт. ст.;
• Глюкоза крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л;
• Уровень триглицеридов крови: равен или более 1,7 ммоль/л;
• Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПНП): более 1 ммоль/л у мужчин, более 1,3 ммоль/л у женщин.

Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно трио из любых пяти «музыкантов». Обратите внимание на четвертую и пятую скрипки. То, что они играют, называется гиперлипидемией (повышение уровней триглицеридов, снижение «хорошего» Х-ЛПВП, повышение «плохого» холестерина – липопротеинов низкой плотности, Х-ЛПНП). Кода этого квинтета – ишемическая болезнь сердца (ИБС), а финал – острый инфаркт миокарда (ОИМ) или ишемический инсульт. А «жизнеутверждающей» прелюдией было оно. Ожирение.

Ожирение – чума XXI века, связанная с низким социально-экономическим статусом. Можно было бы предположить, что ожирение чаще всего бывает у людей со сравнительно высоким экономическим статусом, который позволяет избыточное потребление пищи. Увы. По крайней мере, в индустриальных странах. Вот факты. В США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него метаболического синдрома. Вывод: развитие МС – это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении сердечно-сосудистых рисков среди людей. И здесь справедливости нет, чтобы каждому поровну. Согласно статистике, у лиц с высоким социально-экономическим статусом такие риски значительно ниже.

Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, уже в зрелые годы приводит к ожирению. Это обнаружилось, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953 гг. Сначала было найдено, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) сильнее связаны с низким социально-экономическим статусом уже во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Потом, однако, выяснилось, что избыточный вес в зрелые годы наблюдался преимущественно у тех людей, отцы которых принадлежали к более низким социальным классам. Полагается, что низкий социоэкономический статус начинает повышать коронарные риски начиная с детства, которые резко возрастают при снижении социоэкономического статуса в зрелом возрасте.

Курение убивает. Ожирение тоже. В США МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением.

Не до жиру – быть бы живу

Жиры – это триглицериды, полные сложные эфиры глицерина и одноосновных жирных кислот.

Как оказалось, многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови, не связанных с белками (альбумином). СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. И пословица «не до жиру, быть бы живу» к действительности отношения не имеет. Еще как «до жиру»! Ведь СЖК, которые образуются из него – один из наших главнейших «топливо-энергетических ресурсов». В плазме крови жирные кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. Именно о них и речь. В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает. Действительно, если мы только что поели, зачем тратить то, что запасено на случай, когда придется поститься? В норме после каждого приема пищи концентрация инсулина повышается, а он, в свою очередь, наряду с тем, что обеспечивает нормальный метаболизм глюкозы, подавляет липолиз (образование СЖК из триглицеридов) в жировых клетках. А в ночное время (если ночью не есть) уровень СЖК в плазме возрастает, поскольку инсулин в крови падает, а это включает синтез СЖК из триглицеридов. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК в крови «подстраиваются» почти все ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату называют хорошим «метаболическим здоровьем», или «метаболической гибкостью», которая связана с нормальной чувствительностью клеток (в частности, клеток жировой ткани) к инсулину. Но есть одна ткань, которая «работает» на топливе СЖК и днем и ночью. Это – сердце. Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда.

В сердце СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает от 65 до 70% необходимого сердцу АТФ. Остальные 20-25% АТФ сердце получает за счет гликолиза. «Сжигание» СЖК – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются.

Многократно и достоверно показано, что большинство людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, имеют повышенные уровни СЖК в плазме крови.

Нарушение метаболизма свободных жирных кислот – ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для хранения избытка СЖК, они будут накапливаться. Если в скелетных мышцах – это приведет к ИР. Если в печени – к дислипидемии, т.е. к нарушению метаболизма холестерина, затем к атеросклерозу, затем к ИБС. Сначала, как правило, развивается инсулинорезистентность, а потом, с ее утяжелением – ИБС.

Уровни СЖК – «вопрос жизни и смерти» для бета-клеток поджелудочной железы.Именно эти клетки синтезируют инсулин. Именно их убивают избыточные уровни свободных жирных кислот. Это называется «липотоксическим эффектом». В результате уровень глюкозы в крови повышается, однако, когда повышенные уровни СЖК попадают в печень, они стимулируют там синтез эндогенной глюкозы. Глюкоза (на которой преимущественно работает мозг) нам нужна постоянно. В норме слегка повышенные ночные уровни СЖК стимулируют ее синтез в печени. Но патологически повышенные уровни СЖК стимулируют повышенный эндогенный синтез глюкозы круглые сутки. Таким образом, избыток СЖК ведет к гипергликемии по двум разным путям. Отравленные избытком СЖК бета-клетки снижают синтез инсулина, а печень, перегруженная СЖК, начинает синтезировать глюкозу. Но есть и третья дорога, ведущая к гипергликемии. Она идет через нечувствительность (резистентность) клеток к инсулину.

К чему ведет патологический метаболизм избытка СЖК? К инсулинорезистентности. И двумя разными путями. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала, вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах, не справляющихся с окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамид, диаглицерол или Ацил КоА нарушает передачу инсулинового сигнала и, тем самым, транспорт глюкозы в клетки. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью.

Церамид – промежуточное соединение в биосинтезе сфингомиелина – образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Церамид – вторичный мессенджер в т.н. сигнальном пути сфингомиелина, он участвует в регуляции таких клеточных процессах как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация, апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Как оказалось, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими уровнями СЖК в крови и со снижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt, участвующей в передаче инсулинового сигнала. Опыты с животными и фармакологическими агентами показали, что снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) действительно улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и диабет.

Второй механизм возникновения ИР, вызываемой избытком СЖК: большая масса адипоцитов (клеток жировой ткани) синтезирует повышенные количества т.н. провоспалительных цитокинов (адипоцитокинов) – белков, стимулирующих воспалительный процесс. Это приводит к хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и б) повреждает функции митохондрий, что, в итоге, нарушает гомеостаз глюкозы. Таким образом, как только в крови повышается уровень СЖК – жди беды. Через несколько лет.

Повышение уровня свободных жирных кислот предсказывает развитие инсулинорезистентности. В частности – нарушение толерантности к глюкозе. В чем сущность теста на толерантность к глюкозе? После первого определения уровня глюкозы крови натощак пациент принимает 75 г глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Раствор медленно выпивается в течение 10 минут. Следующее измерение уровня глюкозы в крови производятся через 2 ч от начала приема сиропа. Если в капиллярной цельной крови, взятой натощак, содержание сахара превышает 120 мг%, а через 2 часа после сахарной нагрузки – выше 200 мг% (11,0 ммоль/л), то это подтверждает наличие сахарного диабета. О нарушении толерантности к глюкозе говорят в том случае, если содержание сахара в крови, взятой натощак, находится ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа – между 140 и 200 мг% (7,8 и 11,0 ммоль/л). Отрицательным (т.е. не подтверждающим диагноза диабета) глюкозотолерантный тест считается, если сахар в крови, взятой натощак, будет ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа, – ниже 140 мг% (7,8 ммоль/л). В одном из исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной толерантностью к глюкозе. За это время у 418 лиц развилась нарушенная толерантность к глюкозе. Именно у этих лиц были высокие уровни СЖК натощак еще тогда, когда нарушения толерантности к глюкозе еще не было. В другом исследовании целых 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 здоровых лиц (контрольная группа). Обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) со степенью ожирения, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов (жиров) в плазме, 5) с показателями воспаления и 6) с наличием СД2.

Таким образом, своевременно измеренные уровни СЖК в крови могут заблаговременно предупредить о наступающей ИР. А предупрежден – значит вооружен. А вооружаться надо против избытка СЖК. Потому что «чем их больше, тем их еще больше».

Инсулинорезистентность еще больше повышает уровень свободных жирных кислот. Вы не забыли, что в норме инсулин подавляет образование СЖК из триглицеридов, хранящихся в жировых тканях? А если жировые клетки не чувствительны к инсулину? Да. Вы поняли правильно. Многократно показано: инсулинорезистентные адипоциты секретируют повышенные уровни СЖК. СЖК при ИР просто «текут» из жира в кровь. И уровень СЖК в крови повышается все больше и больше. Следствие стимулирует свою причину – между ИР и концентрацией СЖК в крови существует положительная обратная связь. Это и заставляет считать, что повышенные уровни СЖК в крови – это диагностический маркер ИР. Существенно, что ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток как при ожирении, так и без него. Все это имеет самые тяжкие последствия.

Повышенные уровни свободных жирных кислот приводят к атеросклерозу. СЖК попадают в печень, а там, как известно, происходят главные реакции метаболизма холестерина: синтез и утилизация Х-ЛПНП и Х-ЛПВП. В печени избыток СЖК превращается в избыток триглицеридов, а это приводит к эффекту «падающего домино» в цепи реакций метаболизма холестерина. В итогеповышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня хорошего «антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и к повышению плазменных уровней триглицеридов. Более того, повышенный при инсулинорезистентности уровень СЖК вызывает в митохондриях сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к образованию и накоплению холестериновых бляшек и к ишемии (кислородному голоданию сердца). Кстати, вы не забыли, что для окисления СЖК надо много О₂? Вы уже все поняли? Что ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую ситуацию? Ведь при ней СЖК плохо окисляются и их уровень возрастает.

Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. При ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы:

1. В ишемических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК.
2. Метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода.
3. Это ведет:

• а) к деградации сократительной способности миокарда,
• б) диастолической дисфункции и
• в) снижению аритмогенного порога кардиомиоцитов.

В целом повышенные плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка и приводят к т.н. диабетической кардиомиопатии. Таким образом, повышенные уровни СЖК – это и самый ранний диагностический маркер ишемии. Пример: из 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, в течение 5 лет наблюдения у 144 развилась ИБС. Оказалось, что повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска развития ИБС в 2 раза. Более того, показано, что повышенные уровни СЖК пропорциональны степени тяжести ишемии и указывают на приближение острого инфаркта миокарда (ОИМ). Один из важнейших диагностических маркеров ОИМ – появление в крови особых кардиальных белков (тропонинов). Они выходят в кровь при некрозе миокарда. А повышение уровней СЖК происходит и в отсутствии некроза миокарда. В общем, повышенные уровни СЖК – показатель тяжести ишемии у т.н. тропонин-отрицательных пациентов, у которых ОИМ еще не произошел.

Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в мертвую петлю патологических событий, из которой есть два выхода: вернуться в горизонтальный полёт, в первую очередь за счет изменения пищевого поведения, или рано или поздно сорваться в пике или штопор.  

В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом – об инсулинорезистентности. А потом – о диабетической кардиомиопатии.

Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко – об ишемической болезни сердца. А дальше эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка невозврата» уже пройдена, что последствия ишемии уже практически необратимы.

А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки. Когда время изменить курс еще есть.

«Но не слышал жирный пингвин
Ничего из этих криков…»

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru

18.03.2009