История успеха Genentech'а

Истребители рака
Галина Костина, «Эксперт» № 33-2010

Ученые первой в мире биотехнологической американской компании Genentech научились так вооружать антитела, чтобы обстрел раковой клетки велся сразу по нескольким направлениям.

1976 году два человека, ученый и бизнесмен, сидя в баре за пивом, приняли решение коммерциализировать недавние научные открытия. Точнее, молодой и амбициозный сотрудник известной калифорнийской инвестиционной компании Kleiner, Perkins, Caufield & Byers Роберт Свонсон убедил своего визави, биохимика, профессора Калифорнийского университета Сан-Франциско Герберта Бойера создать компанию. Сначала ученый, у которого и в мыслях ничего подобного не было, снисходительно согласился встретиться со Свонсоном не более чем на десять минут. Но все пошло не по плану. Профессор, привыкший, чтобы слушали его, три часа сам слушал парня, который с энтузиазмом рисовал ему перспективы создания на основе научного открытия множества лекарственных средств. В считаные дни после этого вечера чуть ли не на карманные деньги двух партнеров была зарегистрирована первая в мире биотехнологическая компания Genentech, в названии которой соединились до тех пор не соединяемые понятия: генетика-инжиниринг-технологии.

Что же так зажгло Свонсона? В начале 1970-х биохимик Герберт Бойер и генетик Стэнли Коэн из Стэнфордского университета создали технологию рекомбинантной ДНК. Бойер открыл вещество – энзим, который мог нарезать ДНК на кусочки, а Коэн придумал метод, как нужные кусочки-гены вставлять в ДНК бактерии, чтобы те, как живые конвейеры, нарабатывали с помощью этих генов, к примеру, необходимый белок. Это нам сейчас кажется, что мысль о практическом применении этих открытий просто-таки лежала на поверхности. Тем не менее молодого Свонсона, увидевшего коммерческий потенциал в этой технологии, кто только не обсмеял. Однако Свонсон не только смог убедить Бойера создать фирму, но и уговорить одного из своих боссов – Перкинса – влить в Genentech первоначальный капитал.

Уже в 1977 году в компании получили первый рекомбинантный человеческий белок – соматостатин, в 1978-1979 клонировали человеческий инсулин и гормон роста. А уже в 1980 году Genentech вышла на биржу, и ее первые успехи в биотехе помогли привлечь фантастические для подобной компании 35 млн долларов. За час торгов цена акции подскочила с 35 до 88 долларов. Первое в мире лекарственное средство, полученное при помощи технологии рекомбинантной ДНК, вышло на рынок в 1982 году. Это был человеческий инсулин, лицензию на который у Genentech приобрела компания Eli Lilly. Лицензия на фактор свертываемости крови VIII была отдана компании Cutter Biological, на интерферон альфа-2 – группе Roche. Лицензии на созданные компанией первые препараты продавались крупным фармацевтическим фирмам, поскольку у Genentech не было средств на капиталоемкие клинические испытания. Лишь в 1985 году Genentech довела до получения разрешения на продажи в US Food and Drug Administration (FDA) препарат протропин – гормон роста для детей. Но хотя собственные продажи могли приносить компании весьма неплохие деньги, их не хватало на разработки, поскольку ученые работали чрезвычайно увлеченно и плодотворно. Поэтому в 1990 году 60% акций Genentech было за 2,1 млрд долларов продано швейцарской группе Roche, с которой американцы сотрудничали еще с 1980-х. В этой сделке Genentech выторговала себе право практически на полную независимость – как научную, так и финансовую. Полное же слияние произошло в 2009 году, когда Roche за 46,8 млрд долларов выкупила оставшиеся 40% акций. То есть за 19 лет капитализация компании выросла в тридцать раз.

С момента своего рождения Genentech не уступала лидерства в биотехе. Как отмечают аналитики, это была единственная биотехнологическая компания, которая добилась столь впечатляющих успехов не методом поглощения других игроков, а собственным трудом – выдающимися научными разработками.

Двенадцать лет подряд, в том числе в 2010 году, Fortune называет Genentech одной из лучших компаний, в которых стоит работать, а в прошлом году Science назвал ее лучшим работодателем в биотехе. Уникальная атмосфера позволила команде сделать немало пионерских разработок, в частности в онкологии. Об этом в начале нашей беседы говорил вице-президент компании Genentech по клиническим разработкам доктор Филипп Бишоп.

– Доктор Бишоп, надо полагать, что одной из причин многолетних успехов компании была временнАя фора, ведь Genentech была первой в мировом биотехе. Но что постоянно поддерживало ее лидерство?

– Залогом успеха стали те ученые, которые с самого начала пришли в компанию. Это, без преувеличения, были лучшие ученые, в основном из Калифорнийского университета Сан-Франциско. Потом в компанию вливались прекрасные ученые из Стэнфордского университета и Беркли. К тому же у них была постоянная и тесная связь с коллегами из этих своеобразных островков концентрации калифорнийских мозгов.

– Что же привлекло их в молодую компанию, где, наверное, и начальные зарплаты были невпечатляющими?

– Как ни странно, бОльшая свобода: в университетах ученые все же зажаты некоторыми рамками. Во многих коммерческих компаниях свободы может быть еще меньше – там фокус сильно смещается в область быстрейшего получения конечного результата и прибыли. Но Genentech изначально была задумана как компания, в которой ученые будут достаточно свободными и часть своего рабочего времени смогут посвящать своим научным интересам, которые напрямую не связаны с текущими научными проектами. Грамотность же бизнес-менеджеров состояла в том, что они обеспечивали ученых всем необходимым, стимулируя переход от научных идей к разработкам. Кроме свободы ученый в компании получал возможность как бы потрогать руками свои научные изыскания. Компания предоставляла всю цепочку и всех специалистов, которые могли довести разработку до препарата, включая инжиниринг, доклинические и клинические испытания.

– Многие компании, в том числе крупные фармацевтические, старались привлечь хороших ученых. Чем все же ваши отличались?

– Тем, что действительно были элитой. Среди наших ученых, а их сейчас насчитывается более тысячи, есть члены Национальной академии наук, многие получали престижные награды. Один из них был номинирован на Нобелевскую премию. Веским доказательством уровня наших ученых является тот факт, что в год появляется до десятка их публикаций в самых известных научных изданиях – Nature, Science, Cell. Этим не может похвастаться ни одна фармацевтическая или биотехнологическая компания. Еще один показатель – количество патентов в биотехнологической индустрии. В прошлом году группа Roche, куда Genentech вносит весомый вклад по патентам, была лидером среди фармацевтических компаний и в два раза опережала следующего за ней конкурента.

– Чем был обусловлен фокус на онкологии – компетенциями ученых?

– Нет, поначалу о раке вообще никто не думал. Первые препараты компании – это гормон роста, инсулин и другие продукты, полученные методом рекомбинантной ДНК. Девиз наших ученых: следование не рынку, а науке. Конечно, можно было следовать рынку и придумывать некие востребованные лекарства, но они могли оказаться и лучше, и хуже того, что делают другие. В Genentech команда стремилась делать то, чего еще никто не делал, то, что только вылупилось в фундаментальной науке. И поэтому в компании появлялись не только онкологические препараты. В нашем фокусе такие направления, как неврология, иммунология, вирусные заболевания и другие. В мировую онкологию мы, безусловно, внесли большой вклад, поскольку революция в современной терапии рака связана с появлением таргетных препаратов на основе антител, которые стала создавать Genentech. Я хочу привести в пример историю одного из наших онкологических препаратов, которая показательна для команды Genentech. Речь идет об авастине.

– Я знаю, что у этого препарата был длинный и непростой путь…

– Верно. Начнем с того, что с момента фундаментального открытия, которое впоследствии послужило толчком для создания авастина, до выхода препарата на рынок прошло более восьмидесяти лет. В 1927 году стало известно, что опухоль косвенно влияет на сосуды. В 1939-м рост сосудов вокруг опухоли наблюдали in vivo. Лишь в семидесятых годах был введен термин «ангиогенез» – под ним понимается провоцирование опухолью роста кровеносных сосудов. А в 1989 году ученый из Genentech Ричард Форева открыл в своей лаборатории фактор роста эндотелия сосудов – ключ к запуску ангиогенеза раковой опухоли. Этот фактор выбрасывается опухолевыми клетками, чтобы инициировать рост сосудистой сети, которая будет питать разрастающуюся опухоль. Замечу, что Форева сделал это открытие как раз в отведенное для своих научных «увлечений» время, в основное время он работал совсем над другим проектом. Ученый сразу увидел практическую перспективу своего открытия – возможность создания препарата, который будет блокировать работу этого фактора роста сосудов. В компании всегда было принято коллективно обсуждать все интересное, что обнаруживают ученые. И после такого обсуждения проект сразу же был запущен. Были созданы так называемые моноклональные антитела, которые должны были служить препятствием для вредоносного действия факторов роста сосудов. Начало экспериментов было просто-таки провальным. Шли сплошные неудачи. В другой компании этот проект наверняка бы быстро прикрыли. Но ученые были так уверены в правильности магистрального направления, что эта убежденность не позволила выбросить проект в корзину, хотя до момента регистрации этот путь занял долгие пятнадцать лет. Было проведено более пятисот клинических испытаний – просто-таки невиданное количество для фармбизнеса. Никто раньше не проводил стольких исследований. Зато каждое испытание позволяло получить новый опыт и отвечало девизу компании – подходить к проблеме рака глобально. Мы увидели эффективность препарата при нескольких видах рака. Препарат вышел на рынок в 2004 году. При этом мы продолжаем испытывать его в новых областях: очень хорошие результаты недавно были показаны при лечении рака яичников.

– Но авастин не был первым противораковым препаратом компании?

– Можно сказать, что вплотную онкологией мы занялись в середине девяностых. И это было связано с разработкой одной маленькой биотехнологической компании – IDEC Pharmaceutical. У них была хорошая идея, но собственных сил не хватало, понадобилась помощь. В результате нашего партнерства появился препарат ритуксан, который был нацелен на специфические клетки крови, подвергавшиеся озлокачествлению и вызывавшие лимфому. Он был одобрен в 1997 году.

– Это было время больших надежд на антитела – революционная идея для онкологии…

– Да, ведь антитела позволяли перейти от терапии, которая угнетала не только опухолевые, но и здоровые клетки организма, к точечному воздействию на опухолевые клетки. И это действительно было переворотом, дающим большие надежды. Наши ученые работали и над другими антителами. В частности, на следующий год после одобрения ритуксана компания выпустила герцептин – антитела против специфических рецепторов рака молочной железы (HER2). Ученые выяснили, что эти рецепторы в большом количестве присутствуют на поверхности клеток при особой разновидности рака молочной железы. Поэтому созданные против этих рецепторов антитела не были универсальным препаратом для любого рака молочной железы, зато эффективно «закрывали» HER2. Кстати, когда я был еще студентом, я знал, что существует просто рак молочной железы, сейчас мы знаем как минимум семь разновидностей рака молочной железы, каждая из которых требует своего подхода.

– Являются ли антитела главными борцами в противораковой терапии?

– Возможно, так думали в самом начале, когда антитела только стали появляться. Сейчас мы считаем, что диапазон средств должен быть достаточно широким. Это связано с биологией опухолей. Там задействовано очень много механизмов. В зависимости от того, на какой механизм мы нацелились, мы ищем подходящее средство. Это могут быть малые молекулы и большие молекулы, как антитела. И если вначале мы создавали простые, или голые, антитела, которые «садились» на определенные рецепторы опухолевых клеток и таким образом блокировали некоторые механизмы, то теперь создаем более сложные, или вооруженные, антитела. В частности, на достаточно продвинутой стадии находится препарат, в котором соединены антитело и токсический агент: антитело находит раковую клетку, прикрепляется к ней, а токсический агент проникает внутрь и разрушает ее. Другой препарат, созданный с помощью нашей технологии гликоинжиниринга, увеличивает способность сложных моноклональных антител стимулировать иммунный ответ организма против злокачественных клеток.

– Наверное, здоровые люди и онкологические больные по-разному воспринимают информацию о новых продуктах: здоровые говорят, что препарат всего лишь на пять месяцев продлевает жизнь, больные – что на целых пять… Почему не удается создать более радикальные средства? Не вселяет ли пессимизм тот факт, что раковая опухоль пока так и остается чем-то вроде черного ящика, из которого время от времени вываливаются новые подробности?

– Вы правы в том, что мы пока очень мало знаем о природе опухолей. Я бы сказал, что ученые в своих знаниях находятся на вершине айсберга, им доступно, если попытаться прикинуть, не более десяти процентов всей совокупности знаний о раке. Но мы отнюдь не относимся к этому пессимистично. Наоборот, это придает нам уверенности. Посмотрите, что было в арсенале онкологов всего лишь тридцать лет назад: бомбардировка всех клеток организма. Посмотрите, что произошло за последние десять лет: мы очень значительно продвинулись в понимании биологии рака. Это понимание привело к перевороту в подходе к созданию новых средств. Теперь мы знаем, что большинство опухолей имеет, как правило, несколько механизмов, или сигнальных путей, на которые мы должны воздействовать, чтобы их победить. Поэтому мы должны действовать глобально – сразу по нескольким мишеням. Этого можно добиваться комбинацией направленных на конкретную мишень препаратов или создаваемых сейчас сложных молекул, которые могут бить по нескольким горячим точкам.

– Стало быть, все зависит от того, как быстро ученые будут открывать новые механизмы развития опухолей? Дальше уже, как говорится, дело техники?

– Мы видим, что сейчас скорость открытий в этой сфере достаточно высока. Мы как бы сразу выхватываем каждое новое знание и стараемся как можно быстрее моделировать переход от научного открытия к клинике. На нынешнем конгрессе ASCO (Американского общества клинической онкологии), прошедшем в июне в Чикаго, мы услышали много нового о передаче различных сигналов внутри раковой клетки. И мы горды тем, что у нас уже есть в разработке препараты, использующие эти открытия. К примеру, один из препаратов предназначен для блокирования гиперактивации одного из сигнальных путей, ответственного за контроль роста раковой клетки. В первой фазе клинических исследований находится еще один препарат, призванный блокировать мутированный белок BRAF, который обнаруживается почти у половины больных меланомой. Это наша совместная разработка с небольшой биотехнологической компанией Plexxicon.

Мне кажется, что как раз сейчас наступает то волнующее время, когда мы с помощью новых знаний и новых технологий можем создавать все больше эффективных средств. Сейчас у нас на разных стадиях разработки находятся двадцать две молекулы. Пять из них планируется представить для одобрения регуляторными органами в 2013 году. Не могу сказать, что создание препарата сегодня – дело техники. Это очень трудно. Я уже приводил в пример историю создания авастина. Но убежденность и страстность наших ученых и всей компании позволяют рассчитывать, что пациенты получат эту помощь.

– Когда-то давно человечество мечтало об универсальном средстве, которое сможет победить рак. Сейчас мы понимаем, что нужно ударить по раковой клетке сразу из нескольких орудий. Возможно ли, что в будущем с помощью новых технологий все же будет создано некое универсальное средство?

– Пока я так не думаю. Рак – это одно слово, но даже каждый вид рака, будь то рак молочной железы, колоректальный рак или рак легкого и так далее, включает в себя довольно много разновидностей. И все они ведут себя по-разному, имеют разные механизмы, разные маркеры, которые и являются для нас мишенями. Не случайно сегодня так много говорят о персонализированной медицине. Мы должны искать подходы не только к разновидностям опухолей, но и к разным пациентам.

– Вы все время делали упор на уникальной структуре Genentech, уникальных ученых и атмосфере в компании, которые и были залогом ее успеха в мировом биотехе. Не нарушит ли эту атмосферу вхождение в Биг Фарму, испытывающую сейчас кризис в стратегиях разработок и развития (R&D)?

– У Genentech очень давние связи с группой компаний Roche, которые возникли еще до того, как наша компания стала членом этой группы. Уже в момент совершения первой сделки по слиянию двух компаний была изначальная договоренность, что Roche сохранит уникальную культуру Genentech, позволяющую эффективно продуцировать пионерские молекулы в очень востребованных областях. Мы уверены, что объединение двух компаний с сильными корпоративными принципами и культурой, ориентированных на пионерские разработки, даст нашему сотрудничеству большую свободу, большую открытость и гибкость – как внутри компании, так и вне ее. Думаю, это не может не сказаться на появлении прорывных препаратов.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
23.08.2010