Активация теломеразы: новые данные о «ферменте молодости»

Новые возможности «фермента молодости»
Анна Саблина, Eternalmind.ru

Недавно были проведены два исследования, свидетельствующие в пользу способности повышения экспрессии теломеразы улучшать функционирование человеческих иммунных клеток и продлевать молодость мышей. Во втором исследовании повышенный риск злокачественных новообразований от увеличения активности теломеразы был компенсирован генами устойчивой к раку линии мышей.

С ферментом теломеразой было связано много надежд как с источником «вечной молодости», потому что именно этот фермент самым непосредственным образом влияет на старение на клеточном уровне. Поскольку каждая нить ДНК синтезируется по шаблону материнской нити, а ДНК-полимеразе для работы необходим праймер — небольшой участок РНК, к концу которого она присоединяет новые нуклеотиды, — при удвоении ДНК хромосома редуплицируется не полностью, и её длина с течением времени уменьшается. В здоровых клетках на концах хромосом находится ДНК с повторяющимися последовательностями, несущими структурную функцию. Но по мере клеточных делений эти участки (теломеры), уменьшаясь, сходят на нет, и недореплицироваться начинает ДНК генов, кодирующих белки. Такие клетки становятся нежизнеспособными, чем обусловлено наличие так называемого предела Хейфлика — соматическая клетка (не являющаяся стволовой, клеткой зародышевого пути или раковой) не может поделиться более 60-80 раз, при приближении к этому пределу активность размножения падает, в клетках запускается механизм программируемой клеточной гибели. Фермент теломераза, активный в раковых, стволовых клетках и клетках зародышевого пути, может надстраивать теломерные участки ДНК, используя в качестве матрицы имеющуюся в его составе небольшую РНК. Клетки, в которых теломераза активна, могут делиться неограниченное число раз. Однако в дифференцирующихся клетках, начинающих выполнять какую-то специфическую функцию в организме, теряющих потенции дифференцировки в другие клеточные типы, уровень экспрессии теломеразы обычно резко падает.

В рамках борьбы с ВИЧ иммунолог Rita Effros из University of California (Los Angeles) провела генетические манипуляции с иммунными клетками Т-киллерами, в результате чего в них резко повысилась активность теломеразы. Т-киллеры отвечают за борьбу с вирусными инфекциями в организме, убивая инфицированные вирусом клетки, поскольку удалить вирус, попавший в клетку, невозможно. Иммунные клетки, в отличие от остальных дифференцированных клеток, при активации повышают активность теломеразы. Однако при старении и хронической инфекции ВИЧ-1 доля нефункциональных Т-клеток с пониженной теломеразной активностью резко увеличивается. Генетическое повышение активности теломеразы повлекло за собой резкое повышение способности Т-киллеров бороться с вирусными инфекциями, но такую генную терапию сочли слишком опасной для лечебной практики.

В более поздних экспериментах Effros перешла к исследованиям низкомолекулярного вещества TAT2 (telomerase activator), разработанного организацией Geron в Menlo Park, California. Оно резко усиливает синтез теломеразы, не изменяя ДНК, а также замедляет укорочение теломер, усиливает способность клеток к делению и усиливает продукцию цитокинов и хемокинов, что очень важно для согласованного функционирования иммунной системы. Когда Т-киллеры ВИЧ-инфицированных были подвергнуты воздействию ТАТ2, их способность бороться с вирусом повысилась, что говорит о том, что ТАТ2 может быть использован как дополнение к существующим лекарствам для борьбы с ретровирусами. Это первое прямое фармакологическое воздействие на теломеразу с целью улучшения иммунной функции (The Journal of Immunology, vol 181, p 7400).

В пользу идеи об особенной важности теломеразы для иммунологических процессов свидетельствует более раннее исследование, которое показало, что у некоторых ВИЧ-инфицированных, которые годами не проявляют симптомов СПИДа, Т-киллеры имеют высокую теломеразную активность и, соответственно, более длинные теломеры. Поскольку Т-клетки борются со многими вирусами, ТАТ2 может со временем быть использован для повышения устойчивости к целому ряду заболеваний.

Остаётся некоторое беспокойство насчёт безопасности фармакологического воздействия на теломеразу, и не в последнюю очередь потому, что раковые клетки имеют более высокую её активность, чем нормальные. Arne Akbar, иммунолог из University College London, говорит, что при любом воздействии, усиливающем активность теломеразы, можно получить нежелательное активное размножение клеток, как при раке.

Однако при воздействии ТАТ2 на раковые клетки их теломеразная активность не изменялась. При его действии также не изменялась динамика популяции иммунных клеток, культивируемых с вирусом, который может быть причиной злокачественной трансформации.

Ранее проводились опыты по увеличению активности теломеразы у мышей, но от этого их продолжительность жизни только сокращалась, потому что повышенная активность теломеразы способствует возникновению опухолей.

Maria Blasco из Spanish National Cancer Centre, Madrid, и её коллеги скрестили мышей линии, генетически изменённой так, чтобы быть устойчивой к раку, с мышами, в результате генетической модификации продуцирующими теломеразу в 10 раз больше нормального уровня в эпителиальной ткани (которая выстилает поверхности и полости тела). Эти животные жили до 50% дольше, чем нормальные мыши(Cell, dx.doi.org/10.1016/j.cell.2008.09.034).

У мышей Blasco также было меньше подкожного жира, более здоровая эпителиальная ткань, хорошая нервно-мышечная координация и толерантность к глюкозе, что в целом является признаками молодости. Повышение активности теломеразы также, похоже, оказало благотворный эффект на головной мозг и мышцы животных, хотя она не была экспрессирована в этих тканях.

Effros предостерегает от заключения, что это значит, что мы можем предотвратить старение у людей. Она считает, что очень трудно экстраполировать данные с мышиного старения на старение человека. В частности, она отмечает, что у мышей теломеры длиннее, чем у людей, и лабораторные мыши выращиваются, в отличие от людей, в «стерильных» условиях.

Blasco, однако, оптимистична по поводу того, что похожий подход может со временем помогать продлевать человеческие жизни. Она предполагает, что также лечение может быть совмещено с противораковыми препаратами для компенсации повышенного риска злокачественной трансформации.

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
03.12.2008