Болезнь Альцгеймера: еще один перспективный подход
Удалению бета-амилоида из головного мозга мешает отсутствие рецептора иммунных клеток
LifeSciencesToday по материалам MGH: Lack of immune cell receptor impairs clearance of amyloid beta protein from the brain
Повышенная экспрессия белка Scara1 может затормозить прогрессирование болезни Альцгеймера
Идентификация белка, играющего, по-видимому, важную роль в удалении из головного мозга бета-амилоидного белка, может привести к новой стратегии лечения болезни Альцгеймера. Статья ученых из Массачусетской общей больницы (Massachusetts General Hospital, MGH) опубликована в журнале Nature Communications: Frenkel et al., Scara1 deficiency impairs clearance of soluble amyloid-beta by mononuclear phagocytes and accelerates Alzheimer’s-like disease progression.
«Мы идентифицировали рецепторный белок, который является посредником выведения из мозга растворимого бета-амилоида клетками системы врожденного иммунитета», – говорит адъюнкт-профессор медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Джозеф Эль Хури (Joseph El Khoury), MD, из Центра иммунологии и воспалительных заболеваний инфекционного отделения MGH, автор статьи. «Кроме того, мы установили, что дефицит этого рецептора в мышиной модели болезни Альцгеймера приводит к усилению отложения бета-амилоида и ускоренной смерти, а его повышенная экспрессия усиливает выведение бета-амилоида из головного мозга».
В развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, иммунная система головного мозга, включающая в себя клетки микроглии, моноциты и макрофаги, поглощающие и удаляющие инородные вещества, по-видимому, играет двоякую роль. На ранних стадиях в ответ на накопление бета-амилоида, основного компонента токсичных бляшек в мозге пациентов с этим тяжелейшим неврологическим заболеванием, активность иммунных клеток повышается. Но по мере прогрессирования заболевания и увеличения размеров бета-амилоидных бляшек клетки не только теряют способность удалять бета-амилоид, но и секретируют провоспалительные химические вещества, усугубляющие повреждение ткани головного мозга.
Смешанная культура клеток мозга крысы. Клетки окрашены на коронин 1а (coronin 1a), встречающийся только в микроглии (показан зеленым), и альфа-интернексин (alpha-internexin) (показан красным), участвующий в нейронных процессах. Фото: EnCor Biotechnology Inc.
Изучение факторов, которые могут лежать в основе потери иммунной системой способности удалять бета-амилоид, привело доктора Эль Хури к гипотезе о том, что, помимо распознавания и связывания нерастворимой формы бета-амилоида амилоидных бляшек, иммунные клетки мозга могут взаимодействовать и с растворимыми формами бета-амилоида, начинающими накапливаться в мозге до появления бляшек. Ученые начали с изучения группы рецепторных белков, используемых, как известно, клетками микроглии, моноцитами и макрофагами для взаимодействия с нерастворимым бета-амилоидом. Хотя роль этих белков в развитии болезни Альцгеймера неизвестна, ранее ученые MGH установили, что их экспрессия в мышиной модели этого заболевания с возрастом снижается.
Сначала исследователи установили участие рецептора Scara1 в поглощении растворимого бета-амилоида моноцитами и макрофагами, а затем подтвердили, что Scara1, очевидно, является основным рецептором распознавания и удаления бета-амилоида врожденной иммунной системой – первой линией обороны организма. В мышиной модели болезни Альцгеймера животные с отсутствием одной или обеих копий гена Scara1 умирали на несколько месяцев раньше, чем имевшие две функциональные копии этого гена. У восьмимесячных мышей с моделью болезни Альцгеймера, не имевших функциональных генов Scara1, количество бета-амилоида в мозге было в два раза больше, чем у животных с этим заболеванием, составлявшим контрольную группу; в мозге нормальных мышей бета-амилоид практически отсутствовал.
Чтобы изучить возможное терапевтическое применение Scara1 для удаления бета-амилоида, исследователи обработали культуру иммунных клеток Протоллином (Protollin) – адъювантом, используемым для усиления иммунного ответа на определенные вакцины. Обработка иммунных клеток Протоллином вызвала троекратное повышение экспрессии Scara1, а также повышение уровня одного из белков, привлекающего другие иммунные клетки. Добавление активированных Протоллином клеток микроглии к образцам головного мозга мышей с болезнью Альцгеймера снизило размер и количество отложений бета-амилоида в гиппокампе – области, особенно повреждаемой этим заболеванием, – но это снижение было значительно меньше, если клетки микроглии были взяты у Scara1-дефицитных животных.
То, что лечение Протоллином снижает количество отложений бета-амилоида у мышей с болезнью Альцгеймера, было показано и в других исследованиях; эксперименты же доктора Эль Хури выявляют вероятный молекулярный механизм этого эффекта.
«Повышение экспрессии Scara1 является перспективным подходом к лечению болезни Альцгеймера», – считает ученый. «Теперь мы должны продублировать эти эксперименты с использованием человеческих клеток и выявить новые классы молекул, которые могут безболезненно повышать экспрессию или активность Scara1. Потенциально это может привести к разработке методов использования иммунной системы для задержки прогрессирования заболевания».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
09.07.2013