Эффективнее и безопаснее
Раковые клетки активно поглощают аминокислоту глутамин, которая является важнейшим строительным блоком для белков, липидов и нуклеотидов, а также для образования энергии. Но другие здоровые ткани с быстрым обменом веществ, включая клетки, выстилающие кишечник, также зависят от глутамина.
Противоопухолевый экспериментальный препарат DON (6-Диазо-5-Оксо-L-норлейцин) является антагонистом глютамина и ингибирует множество ферментов, утилизирующих глутамин в раковых клетках. В нескольких исследованиях было показано, что DON высокоэффективен у мышей и людей, но проект по его разработке был закрыт из-за токсичности для нормальных тканей, особенно кишечника.
Исследователи присоединили к DON химические группы, которые сделали его неактивным в организме до тех пор, пока он не достигнет опухоли, где инактивирующие группы отсекаются ферментами раковых клеток. Эта специфическая конструкция пролекарства получила название DRP-104.
Структурные формулы глутамина, DON, DRP-104 и метаболита DRP-104 М1.
В экспериментах оригинальный препарат DON и усовершенствованный препарат DRP-104 ввели мышам с сОлидными опухолями. DRP-104 накапливался в ткани опухоли в 11 раз более активной форме, чем в кишечнике.
Оба препарата полностью уничтожили рак, но DON вызывал у мышей бОльшую кишечную токсичность, чем DRP-104.
В настоящее время DRP-104 проходит клинические исследования (фаза 1-2) для пациентов с сОлидными опухолями на поздней стадии в медицинских учреждениях по всей территории США, включая Онкологический центр Джона Хопкинса.
Барбара Слушер ее коллеги продолжат поиск лекарств, которые не прошли клинические исследования из-за высокой токсичности, чтобы применить такую же технику создания более безопасной формы-предшественника.
Статья R.Rais et al. Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug опубликована в журнале Science Advances.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Johns Hopkins University: Johns Hopkins Researchers Design ‘Prodrug’ That Targets Cancer Cells’ Big Appetite for Glutamine, Leaving Healthy Cells Unharmed.