Мышам с болезнью Альцгеймера вернули память
Результатом совместной работы американских и китайских нейробиологов и химиков стала публикация данных, согласно которым соединения класса, включающего в себя несколько применяемых в настоящее время противоопухолевых препаратов и не тестированных до сих пор синтетических соединений, эффективно восстанавливают память в двух животных моделях болезни Альцгеймера.
По словам руководителя исследования профессора И Чжуна (Yi Zhong), в экспериментах, проведенных на мухах-дрозофилах и мышах, использовались два независимых подхода. При этом полученные с их помощью результаты совершенно не противоречат друг другу.
В качестве мишени авторы выбрали рецептор к фактору роста эпидермиса (EGFR), гиперэкспрессия которого характерна для клеток определенных типов рака. Два препарата – эрлотиниб (erlotinib, Tarceva) и гефитиниб (gefitinib, Iressa) – способны значительно, хотя и временно, подавлять рост EGFR-положительных опухолей за счет блокирования этого рецептора и, соответственно, предотвращения его активации.
Согласно опубликованным группой Чжуна данным, индуцируемые активацией рецептора к EGFR внутриклеточные сигнальные механизмы вовлечены в развитие плохо изученной на сегодняшний день патологии, проявляющейся ассоциированной с бета-амилоидом потерей памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Ранее ученые изучали ассоциированную с бета-амилоидом утрату памяти на дрозофилах, в геном которых встроили человеческий ген, кодирующий бета-амилоид-42, являющийся специфичной версией этого белка, состоящей из 42 аминокислот и входящей в состав амилоидных бляшек. В поведенческих экспериментах такие дрозофилы демонстрируют нарушения памяти, сходные с наблюдаемыми при болезни Альцгеймера, и используются в качестве модели этого заболевания.
В последней серии экспериментов с этой моделью авторы продемонстрировали, что повышенная активация рецептора к фактору роста эпидермиса в мозге дрозофил усугубляло нарушения памяти. В то же время, применение двух упомянутых выше противоопухолевых препаратов в течение недели полностью предотвращало утрату памяти экспериментальными насекомыми. Полученные результаты подтвердились при работе с мышиной моделью болезни Альцгеймера, также созданной путем встраивания в геном человеческого гена бета-амилоида-42.
Параллельно китайские сотрудники Чжуна протестировали около 2 000 синтетических соединений на предмет активности по отношению к индуцируемой бета-амилоидом утраты памяти у мух-дрозофил. Из 45 идентифицированных активных соединений 9 было отобрано для работы с мышиной моделью болезни Альцгеймера. Четыре из них после применения в течение двух месяцев продемонстрировали положительные результаты.
Более того, оказалось, что из этих четырех соединений три, названные JKF-006, JKF-011 и JKF-027, не только эффективно предотвращают утрату памяти у мышей, но и предотвращают вызываемую бета-амилоидом-42 активацию рецептора к фактору роста эпидермиса в культуре человеческих клеток.
Исследователи признают, что патогенез болезни Альцгеймера во многом неясен и утрата памяти может быть результатом острого токсического действия бета-амилоида, проявляющегося независимо от дегенерации синапсов и нейронов. Для получения более полной информации они протестировали новый подход на мышах среднего возраста (8 месяцев), имеющих серьезные нарушения памяти. При этом даже непродолжительное применение препаратов (в течение 18 дней) восстанавливало память животных. Однако авторы отмечают, что, несмотря на тяжелые нарушения памяти, у этих животных практически не было морфологических изменений в ткани мозга.
Исследователи считают, что полученные результаты вселяют большие надежды и надеются, что в обозримом будущем эффективность ингибиторов EGFR и соединений, выявленных с помощью поведенческих тестов, будет проанализирована в клинических исследованиях.
Статья Lei Wang et al. Epidermal growth factor receptor is a preferred target for treating Aβ-induced memory loss опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Joslin Diabetes Center:
Scientists reverse Alzheimer’s-like memory loss in animal models by blocking EGFR signaling.
28.09.2012