Обмануть теломеразу
Теломераза – это обратная транскриптаза, которая использует шаблон РНК для синтеза теломер. При повреждении теломер клетка зачастую распознает незащищенную ДНК как разрыв двойной цепи и пытается ее «восстановить».
Восстановление оголенных концов ДНК, которые на самом деле не нарушены, приводит к аномальному слиянию хромосом. Это может привести к раку. К счастью, в клетках есть механизм проверки повреждения ДНК в следующем клеточном цикле, и если наличие дефекта подтверждается, происходит апоптоз – запрограммированная гибель клетки.
С каждым делением теломеры постепенно укорачиваются. Гуанин – азотистое основание, содержащееся в большом количестве в теломеразе, имеет тенденцию к гидролизу. После окончания эмбрионального периода развития большинство клеток отключает теломеразу, но есть несколько важных исключений. Например, стволовые клетки, которые постоянно генерируют новые сперматозоиды, или некоторые долгоживущие B-лимфоциты памяти сохраняют теломеразу в активном состоянии. Еще одним исключением являются опухолевые клетки – около 90% из них повторно активируют теломеразу.
Логичным было бы лечить опухоль, снова заблокировав теломеразу. К сожалению, эта стратегия не была успешной, так как для того, чтобы раковые клетки исчерпали теломеры, нужно много времени, которое они не теряют даром, продолжая делиться и используя так называемое альтернативное удлинение теломер.
Группа исследователей во главе с Дереком Тейлором (Derek Taylor) предложили другую стратегию борьбы с раком: использовать экспрессию теломеразы в раковых клетках в качестве троянского коня путем доставки «подставных» нуклеотидов, которые будут строить неполноценные теломеры. Эти теломеры приведут к запуску апоптоза.
Аналоги пиримидина, успешно включенные в состав теломеразной РНК. Источник: статья в журнале Cell Reports.
Исследователи продемонстрировали, что в теломеразу вставляется фторированный пиримидиновый аналог (5-FdUTP) вместо тимидина. Эта замена нарушает построение правильных теломер, и они не могут обернуть концевые участки хромосом. Раковые клетки погибают спустя всего несколько дней.
У 5-FdUTP есть родственная молекула –5-фторурацил (5FU) – токсичный, но эффективный препарат для химиотерапии. Его цитотоксичность традиционно связывают с истощением нуклеотидных пулов. Теперь стало ясно, что полный механизм 5FU связан с включением его в РНК и ДНК. Возможно, теломераза тоже может его использовать при синтезе теломер. Действие 5FU стало обоснованием для применения ее «сестры» 5-FdUTP.
Нормальные клетки, в которых работает теломераза, тоже могут пострадать от 5-FdUTP. Вероятно, такая жертва допустима. Другая проблема заключается в том, что существуют четкие генетические показания для лечения 5FU, которые могут относиться в равной степени к 5-FdUTP. Нормальный уровень нуклеотидов имеет большое значение для работы иммунной системы, а также для нейротрансмиссии на ГАМК-эргических синапсах.
В системе синапсов метаболизм происходит в рамках нуклеозидома – сложного взаимодействия внеклеточной нуклеотидной каскадной системы и внутриклеточной нуклеозидной утилизацией. Митохондрии играют роль датчиков нуклеотидного статуса и его трансляторов по синапсам. Недавно было доказано, что нуклеотидный поток через митохондрии, специфичный для серотонинергической системы, является причиной таких заболеваний, как биполярное расстройство.
Нуклеотиды и нуклеозиды уже доказали свою эффективность в лечении различных нарушений, связанных с митохондриальной ДНК. Их многочисленные аналоги также активно используются в химиотерапии рака, а также для таких серьезных заболеваний, как СПИД.
Статья X. Zeng et al. Administration of a Nucleoside Analog Promotes Cancer Cell Death in a Telomerase-Dependent Manner опубликована в журнале Cell Reports.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru.