Перспективный кандидат в препараты против нейродегенеративных заболеваний
Первые признаки болезни Паркинсона могут быть обманчиво безобидными и в течение нескольких лет проявляться, например, дрожанием мизинца одной из рук. Однако заболевание неизбежно прогрессирует. Немецкие исследователи из университета Максимилиана Людвига в Мюнхене и института биофизической химии в Геттингене синтезировали химическое соединение, получившее название Anle138b, способное замедлять появление первых симптомов и прогрессию болезни Паркинсона у мышей. Они надеются, что оно ляжет в основу эффективного метода лечения этого заболевания у человека.
Обычно болезнь Паркинсона манифестирует в возрасте 50-60 лет в результате гибели допаминпродуцирующих нейронов черной субстанции – региона среднего мозга. При изучении ткани мозга пациентов под микроскопом в пораженных нейронах выявляются нерастворимые агрегаты белка, известного как альфа-синуклеин. На ранних этапах патологического каскада этот белок формирует так называемые олигомеры – крошечные агрегаты, состоящие из небольшого количества молекул альфа-синуклеина, судя по всему, обладающие высокой нейротоксичностью. К моменту появления первых очевидных симптомов заболевания, как правило, погибает уже больше половины восприимчивых клеток. Большое количество специалистов занимается разработкой методов ранней диагностики болезни Паркинсона, однако существующие методы лечения позволяют лишь немного ослабить проявление симптомов.
В поисках решения проблемы авторы систематически протестировали 20 000 соединений на способность блокировать формирование белковых отложений, характерных для болезни Паркинсона, с помощью разработанного ими исключительно чувствительного подхода. Из идентифицированных в результате скрининга нескольких соединений было выбрано наиболее активное, на основании структуры которого было синтезировано перспективное с фармакологической точки зрения производное. Экспериментальный препарат, получивший название Anle138b, пригоден для перорального применения, проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в значительных концентрациях в ткани мозга, при этом хорошо переносится в дозах, обеспечивающих выраженный терапевтический эффект.
Многообещающие результаты проведенных авторами экспериментов, посвященных не только изучению биохимических и структурных особенностей Anle138b, но и его влияния на несколько животных моделей болезни Паркинсона, указывают на то, что экспериментальное соединение вполне может найти свое применение в клинической практике.
Применение Anle138b не только уменьшало количество агрегатов альфа-синуклеина в мозге животных, но и улучшало показатели координации движений по сравнению с группой контроля. Авторы утверждают, что чем раньше животные с предрасположенностью к болезни Паркинсона начинали получать экспериментальную терапию, тем позже у них появлялись первые признаки заболевания.
В экспериментах на мышиной модели болезни Паркинсона в ткани мозга животных, получавших экспериментальный препарат Anle138b, формировалось значительно меньше агрегатов альфа-синуклеина (окрашены коричневым цветом) по сравнению с тканью мозга мышей группы контроля, получавших плацебо.
Более того, оказалось, что Anle138b эффективен и при вызываемой накоплением токсичных агрегатов прионов – причины болезни Крейтцфельда-Якоба, что проявлялось уменьшением количества белковых отложений в ткани мозга и значительным увеличением продолжительность жизни животных моделей. В ближайшем будущем разработчики планируют изучить влияние Anle138b на состояние мозга и выраженность симптомов других нейродегенеративных заболеваний, вызываемых формированием в ткани мозга токсичных белковых агрегатов, в первую очередь – болезни Альцгеймера.
Помимо клинического потенциального применения, Anle138b можно использовать в экспериментах, посвященных изучению формирования белковых олигомеров и поиску методов ингибирования этого процесса. Таким образом исследователи надеются разобраться в первичных механизмах развития нейродегенеративных заболеваний.
Статья Jens Wagner et al. Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson's disease опубликована в журнале Acta Neuropathologica.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Max Planck Society: Putting the brakes on Parkinson's.
24.04.2013