Проверено в «красной зоне»

Петербургский академик предложил метод защиты от коронавируса

Ирина Багликова, Александр Горшков, Денис Лебедев, «Фонтанка»

Еще с весны десятки человек в Петербурге используют одно из свободно продающихся лекарств, чтобы не заразиться коронавирусом. Говорят, не болеют. Среди них оказались даже чиновники и депутаты городского парламента. О препарате узнают по сарафанному радио, но его эффективность уже обсуждается на уровне городских властей.

Тем, для кого это не новость, понятен странный диалог, состоявшийся 11 ноября в Мариинском дворце, где с парламентской трибуны отчет держал «медицинский» вице-губернатор Петербурга Олег Эргашев. Непосвященные наверняка остались в замешательстве.

– Насколько эффективен препарат для профилактики коронавируса (следует название препарата)? Слышали вы о таком? Могли бы вы дать оценку? – спрашивает один из депутатов вице-губернатора в заключительном вопросе.

Олег Эргашев проявил осведомленность. Цитируем дословно: «Я знаю, что создатели (название препарата) убеждены в эффективности, многие испытали на себе. Но пока он не прошел рандомизированное исследование, я с осторожностью отношусь к нему, потому что недостаточно нескольких десятков человек, которые его попробовали и убеждены в стопроцентной гарантии от инфекции. Я затрудняюсь дать оценку. Потому что есть инструменты для ответа на этот вопрос… Но пока не хватает нам уверенности широко рекомендовать».

Затем в разговор вступил председатель Законодательного собрания Вячеслав Макаров:

– Академик Дубина один к одному предсказал, как будет развиваться эпидемия, к чему мы придем. Олег Николаевич (Эргашев), встретьтесь, пожалуйста, – его прогноз очень точный, а он говорил еще в марте.

Казалось бы, при чем здесь Дубина?

Михаил Дубина – выпускник Первого меда, один из самых молодых член-коров, а затем и академиков РАН, в 2017–2019-м – председатель комитета по здравоохранению Петербурга. На англоязычном сайте http://medrxiv.org 6 октября опубликована статья со сложным для непосвященного читателя названием «Патогенетическая медикаментозная профилактика, сопровождаемая низким риском заражения SARS-CoV-2 у медицинских работников в профильном стационаре для лечения пациентов с COVID-19».

От редакции:
Найти адрес статьи Dubina et al. Pathogenesis-based pre-exposure prophylaxis associated with low risk of SARS-CoV-2 infection in healthcare workers at a designated Covid-19 hospital на «англоязычном сайте» совсем несложно. Сложнее понять, что имеется в виду в описанном там рецепте:
«…участники получали аэрозольную комбинацию глутатиона 21,3 мг/мл, инозина 8,7 мг/мл в 107 мМ растворе калия в течение 14 дней».
Что это за «раствор калия» (наверняка какого-то из его соединений) и в какой концентрации в г/л, а не в миллимолях (и что такое 107 – 10⁷? 10^–7?⁾, а также точную дозировку препарата и частоту приёма, авторы не раскрывают – ВМ.

Соавторы – Дубина и четверо сотрудников Северо-Западного медицинского университета им. Мечникова. (Medrxiv – общедоступная база полнотекстовых препринтов медицинских статей, ожидающих публикации в профильных журналах. Один из создателей – Йельский университет.) Из этой публикации мы узнали, что еще в июне-июле в больнице Петра Великого было проведено исследование эффективности и безопасности влияния определенных препаратов на заражение вирусом среди медиков. 100 человек (в отчет вошли 99), работавших в «красной зоне», получали лекарство в аэрозольной форме. Результаты заражения в этой группе сравнивали с группой из 268 медиков той же клиники, не получавших препарат. В первой группе заразились вирусом 2 человека, во второй – 24.

Как проходило исследование, «Фонтанке» рассказала его руководитель Вероника Гомонова, заведующая отделением кардиологии университета Мечникова, соавтор статьи в Меdrxiv:

– Когда мы перепрофилировались под ковид, информации о течении заболевания и его лечении было мало. Мы только понимали, что это пневмония, но не та, к которой мы привыкли. Самое страшное на тот момент было – потерять персонал: если наши сотрудники начнут заболевать, мы не сможем помочь заболевшим. И мы начали сотрудничать с Михаилом Владимировичем Дубиной. Он высказал предположение, что надо бороться не с цитокиновым штормом (осложнением при тяжелом течении ковида, вызванном чрезмерным иммунным ответом организма на вирус) – когда пациент уже в тяжелейшем состоянии, а действовать на предотвращение заражения вообще либо на развитие заболевания на первых этапах. То есть надо создать в дыхательной системе такую среду, чтобы врожденный и гуморальный иммунитет активировались и в нужный момент не дали сбой и противостояли вирусу.

Комбинация препаратов, которую он предложил использовать, очень простая. Один из них – препарат калия, другой применялся прежде в лечении пациентов с хроническими гепатитами для обеспечения энергией клеток печени. Михаил Дубина высказал гипотезу, что он сможет обеспечивать энергией и клетки органов дыхательной системы, надо только доставить к ним лекарство. И предложил протокол профилактики заражения коронавирусом для медработников. Они часами работают в СИЗах, в которых очень трудно дышать, а значит, испытывают гипоксию – недостаток кислорода. Отсюда – выбор ингаляционной формы введения, предполагалось, что доставка препарата непосредственно в легкие будет более эффективна, чем внутривенная инъекция.

Изящная, простая теория, патофизиологически подкованная, легла в основу протокола нашего исследования. Первым, конечно, трудно решиться на этот шаг – мы же не знали, как препарат будет действовать на человека с ингаляционным использованием. Но, учитывая, что у (название препарата) все-таки минимальные побочные эффекты, а калий уже используется в ингаляциях, посчитали, что риски небольшие. Удалось включить в группу 100 человек. Они дышали этой аэрозольной комбинацией в течение двух недель, еще две недели – наблюдательный период, чтобы обнаружить возможные отсроченные побочные эффекты.

Принципиальным было участие тех, кто не болел до и на момент начала исследования. Один из включенных добровольцев вызвал сомнения – перед началом исследования ПЦР был отрицательным, но обнаружились иммуноглобулины в небольшом количестве.

Во время ингаляционной процедуры 5 человек из 99 жаловались на головные боли, кашель, першение в горле, появляющиеся во время ингаляции. Когда она завершалась, эти побочные явления проходили сами собой через буквально пару минут, мы сочли их незначительными. Никаких аллергических реакций на нашем пуле добровольцев мы не увидели.

Процент заболевших среди использовавших «дыхательную» профилактику оказался достоверно ниже, чем среди тех, кто входил в «красную зону» без предварительной лекарственной защиты.

Мы очень хотели попробовать препарат и на пациентах. Но нас вывели из ковида, и мы вынуждены были остановить исследование. А планы были такими: доказать эффективность и безопасность метода и внедрять его дальше, на следующем этапе – включить в исследование пациентов, в том числе с пневмонией.

Как это работает

«Как это работает» – «Фонтанка» расспросила Михаилу Дубину. C его согласия мы попыталась передать слова ученого максимально доступным для широкого круга читателей языком.

– Самое главное, что надо понять о действии вируса SARS-CoV-2 и вызываемых им осложнениях – он изначально инициирует функциональный, а не иммунологический дефект организма, – говорит академик. – Легочная и сосудистая системы связаны напрямую. Наши легкие можно представить в виде дерева с ветвями – бронхами, где листья – это 500 млн воздушных шариков-альвеол размером по 0,3–0,5 мм. Внешняя сторона каждой альвеолы через базальную мембрану соприкасается с кровеносным сосудом. Этот интерфейс – аэрогематический барьер между воздухом и кровью толщиной до 200 нм. На вдохе воздух приходит в альвеолы, кислород переходит сквозь барьер к эритроциту, а эритроцит отдаёт углекислый газ, который уходит на выдохе. От трахеи диаметром 1,5–2 см путь воздуха на периферии проходит через терминальные бронхи, диаметр которых сопоставим с альвеолами, после них идут грозди альвеол. Если распластать все альвеолы на поверхности, то получится площадь примерно 100 кв. м. При каждом вдохе, которых в день около 20 тысяч, до 500 мл воздуха должно распределяться на альвеолах общей площадью около сотни квадратных метров.

Так вот принципиальная вещь для данного коронавируса – это периферическая часть легких. Там в стенках терминальных бронхов расположены гладкомышечные клетки, которые суживают или расслабляют бронхи. Иными словами, это мышечные сфинктеры, которые управляют равномерностью подачи кислорода. Физиологически избыток кислорода так же вреден для клеток, как и его недостаток. Участки бронхов и альвеол за этими сфинктерами раздуваются только потоком воздуха. Терминальных бронхов у нас в каждом легком примерно по 15 000. На вдохе через них идёт воздух, как через сифон, до альвеол и на выдохе возвращается с углекислым газом.

Вирус, с которым мы имеем дело, обладает несколькими особенностями. Он отличается большим размером и крайне высоким сродством – аффинностью к своему рецептору-ферменту (АПФ2), которого много в клетках слизистой носа и альвеол. Здесь же вирус заселяется и размножается. Но этот фермент в организме человека в первую очередь отвечает за расширение сосудов. Его блокировка приводит к сокращению мышечных клеток сосудов, а активация – к расслаблению. Фермент присутствует также в гладкомышечных клетках бронхов. Поэтому, попадая на свои рецепторы, вирус не только использует их для проникновения в клетки, но и блокирует активность самого фермента, вызывая сжатие бронхов и сосудов.

А теперь представьте, что происходит. Сначала вирус заражает верхние и нижние дыхательные пути. Далее с каждым вдохом-выдохом циркулирует и непрерывно накапливается в воздушном объеме лёгких. В какой-то момент он начинает сжимать тысячи терминальных бронхов. Человек дышит, но кислород к альвеолам проходит все хуже и хуже. Постепенно начинается клапанный вброс воздуха, который не может выйти. Представьте шарик со сжатым воздухом, куда продолжается накачка, – он входит через клапан, а выйти не может. Бронхи сжимаются неравномерно, поэтому часть скоплений альвеол начинает надуваться воздухом, а другая схлопываться – это то, что делает рентгенологическое изображение лёгких пациента с COVID-19 похожим на матовое стекло или мрамор. Недостаток кислорода – гипоксия – приводит к повреждению альвеолярных клеток, активируя иммунные процессы.

Михаил Дубина обращает внимание, что эта «история болезни» на первых этапах – функциональное нарушение в легких, а не иммунологический дефект.

– Это другой механизм развития болезни. Даже если бы это была проблема иммунитета, то иммунные клетки или антитела должны прийти в зону поражения из крови. Но кровоток в периферических сосудах легких замедляется и останавливается, так как вирусная блокировка фермента сжимает не только бронхи, но и сосуды. В итоге ни кровь не приходит в периферические отделы легких, ни кислород не доходит.

Раз так, значит, нам требуется то, что разожмёт и будет поддерживать расширенными бронхи до тех пор, пока вирус не выйдет из организма. Есть еще одна особенность, которую тоже нужно знать из физиологии. На первый взгляд, энергия тратится на сжатие мышц, а на самом деле она расходуется на расслабление. Это как сжатая пружина. То есть, чтобы разжать, расширить бронхи, нужна энергия. Иначе говоря, для предотвращения повреждений, вызываемых вирусом SARS-CoV-2, необходимы лекарственные средства, которые расслабляют гладкую мускулатуру, дают на это энергию и убирают то, что уже сформировалась или потенциально могло сформироваться, – дисбаланс кислорода. При этом доставка препаратов должна быть только напрямую – во вдыхаемом воздухе, чтобы дойти до терминальных бронхов. В этом и заключалась моя гипотеза, которая легла в основу исследования.

Исследование

Заметим, что исследование, инициатором которого выступил университет, проводилось в соответствии со всеми требованиями законодательства для клинических исследований зарегистрированных препаратов по постановлению правительства РФ 441 от 03.04.2020 года.

В апреле же, в соответствии с этим постановлением, эффективность препарата, о котором идет речь, исследовалась в московском НМИЦ кардиологии Минздрава в составе комплексной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19) среднетяжелой и тяжелой форм. Там препарат вводили внутривенно. Результатом стала фиксация отсутствия прогрессирования тяжести заболевания. Ни у одного из пациентов не возникло необходимости перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), тогда как в группе сравнения, получавшей терапию согласно клиническим рекомендациям, лечение в условиях ОРИТ потребовалось в 35% случаев.

Вероника Гомонова так оценивает результаты летних исследований:

– Мне кажется, что с доказательствами безопасности мы справились. Препарат не опасен, не вызывает серьезных побочек, хорошо переносится. Что касается эффективности – небольшой процент мы увидели и отчеты отправили в Министерство здравоохранения.

Как университет мы понимаем, насколько важна выборка для объективной оценки результата. И понимаем, что очень важно не обмануться. Есть скептики, которые говорят, что, возможно, наши добровольцы чувствовали себя лучше за счет того, что ингаляция сама по себе является увлажнением верхних и нижних дыхательных путей. Тут много допущений и предположений «возможно». Чтобы окончательно заявить об эффективность этой профилактики, нужны более масштабные исследования с большим числом добровольцев. Если бы у нас было хотя бы 1000 человек, но на такой маленькой выборке нам пока нечего представить в доказательство. Хорошо было бы, если б исследование можно было продолжить. Уже есть коллеги, которые это испробовали, они поддержали бы эту идею. Но это мое личное мнение.

Думаю, что, пока не найдено никакого средства защиты от заражения коронавирусом, такое абсолютно безопасное средство, дающее возможность человеку легче дышать, – все-таки выход для сотрудников «красных зон», они не могут ждать вакцину, им надо работать сейчас. И с целью профилактики людям, работающих в СИЗах, у которых нарушается дыхание, можно рекомендовать такой метод профилактики.

Вакцинация победит

В то же время Гомонова не считает, что этот метод способен заменить вакцинацию.

– Нет, они направлены на разное. Вакцинация победит однозначно: сравните «Спутник-V», который обещает иммунитет на два года после двух прививок – и ты избавлен от хлопот, или постоянная привязанность к аппарату и ингаляции 4 раза в день? Такая профилактика в обычной жизни нежизнеспособна. То есть заменить вакцинацию она не сможет, а в помощь этот метод очень пригодится: например, есть люди, которым она противопоказана. Кроме того, когда еще прививка появится? Когда люди решатся вакцинироваться – настороженность очень большая? А живем-то мы сегодня, и надо как-то защищаться. Пришел из магазина, где кто-то на тебя чихнул, – подышал. Только чтобы это рекомендовать, нам нужно больше информации – больше исследований, расчетов. Но все это можно рассматривать, внедрять, такая профилактика еще долго будет востребованной.

Этот способ защиты можно было бы рекомендовать не только работающим в «красной зоне», но и участковым врачам, которые ходят по квартирам, – подышали, надели СИЗы и пошли по квартирам. Сотрудникам центров КТ, скорой помощи. Но использовать только со средствами индивидуальной защиты. Хотя тут опять-таки надо понимать – наши врачи не щитки носили, а полноценные СИЗы с герметичными очками. Но все равно процент степени их защиты будет выше, сложится.

Биолог Арон Чехнавер, лауреат Нобелевской премии по химии, профессор Израильского технологического института Технион и член нескольких академий наук, в том числе в США, Германии, Китае и России, ознакомившись с публикацией в Medrhiv, оценил ее в комментарии «Фонтанке»:

– Теория Михаила Дубины – это действительно хорошая идея. Но его гипотеза требует подтверждения. Мы ведь не исследуем какой-то раздел литературы. Это биология, мы боремся с вирусом, и нам требуются какие-то существенные данные.

Теперь вопрос в том, работает ли его теория. Надо провести более глубокие клинические испытания, проверить эту модель на животных и провести следующие этапы, чтобы доказать ее обоснованность.

До сих пор ни одно из лекарств, которые люди пробовали для борьбы с коронавирусом, не показало своей 100%-ной эффективности. Возможно, немного помогают стероиды и другие противовоспалительные лекарства. Но даже самые большие исследования под эгидой ВОЗ пока не дали никаких позитивных, обнадеживающих результатов.

Если вы спросите меня, я скажу, что в конце концов победить коронавирус сможет только вакцинация. Никаких других вариантов я не вижу. По всему миру более 200 компаний сейчас разрабатывают прививку от коронавируса. Так что совершенно точно кончится все это созданием вакцины, которая будет обладать достаточной силой, чтобы искоренить эту болезнь и убедить людей в своей эффективности.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru