Рак груди: еще одна линия защиты
Нормальные клетки молочной железы вызывают апоптоз раковых клеток
посредством сигнального пути IL-25/IL-25R
LifeSciencesToday по материалам Lawrence Berkeley National Laboratory:
Berkeley Lab Scientists Find that Normal Breast Cells Help Kill Cancer Cells
Всем известно, что человеческий организм имеет высокоразвитую иммунную систему, обнаруживающую и разрушающую патогены и опухолевые клетки. Ученые из Национальной лаборатории Лоренса Беркли Министерства энергетики США убедительно продемонстрировали, что у организма существует и вторая линия защиты от рака – здоровые клетки. Новое исследование показывает, что в процессе своего развития нормальные эпителиальные клетки молочной железы секретируют интерлейкин-25 (IL-25), белок, известный своей ролью в реакции иммунной системы на воспаление, вызывая апоптоз близлежащих опухолевых клеток.
«Мы установили, что, вырабатывая интерлейкин-25 для активного и специфического уничтожения клеток рака молочной железы, нормальные клетки молочной железы выполняют функцию врожденного защитного механизма», – говорит специалист в области рака молочной железы Мина Бисселл (Mina Bissell), руководившая этим исследованием. «Это говорит о том, что сигнальный рецептор IL-25 может стать новой терапевтической мишенью для лечения рака молочной железы».
Результаты работы опубликованы в журнале Science Translational Medicine (IL-25 Causes Apoptosis of IL-25R-Expressing Breast Cancer Cells Without Toxicity to Nonmalignant Cells).
Хотя сегодня во всем мире рак остается главной причиной преждевременной смерти, большинство людей не заболевают им на протяжении десятилетий. Учитывая тот факт, что наш организм ежедневно в течение всей жизни подвергается воздействию радиационных, химических и целого ряда других факторов, вызывающих вредные мутации ДНК и злокачественные опухоли, распространенность онкологических заболеваний в человеческой популяции нельзя не признать удивительно низкой.
«Даже у здоровых людей ежедневно образуется до 1000 клеток с генетическими нарушениями. Однако, как часть гомеостатической регуляции, эти предрасположенные к раку клетки эффективно уничтожаются так называемой системой противоопухолевого надзора нашего организма», – объясняет Саори Фурута (Saori Furuta), ведущий автор статьи. «Существует целый ряд механизмов противоопухолевой защиты, уже описанных в прошлом, в том числе классические молекулярные супрессоры, иммунный надзор и подавление экстрацеллюлярным матриксом и другими факторами микроокружения. Мы добавили к этому списку новый фактор подавления опухоли – интерлейкин-25 и другие секретируемые нормальными клетками молочной железы белки, которые убивают или подавляют своих мутировавших соседей».
Бисселл, Фурута и их коллеги установили, что, в то время как IL-25 высоко токсичен по отношению к раковым клеткам молочной железы, он не повреждает ее нормальные клетки. Такая селективность объясняется обилием рецепторов интерлейкина-25 на раковых и, соответственно, их отсутствием на нормальных клетках молочной железы.
«Так как IL-25 вырабатывается здоровой тканью молочной железы как естественный противораковый защитный фактор в процессе дифференциации клеток, мы должны найти способы использовать сигнальный путь IL-25 и рецепторов к нему в качестве органического подхода к терапии рака груди», – считает Фурута.
Интерлейкин-25 оказывает цитотоксическое действие на клетки рака молочной железы,
экспрессирующие рецепторы интерлейкина-25 (IL-25R).
Немалигнизированные эпителиальные клетки (MECs) не экспрессируют IL-25R
и резистентны к индуцированному IL-25 апоптозу,
в то время как экспрессирующие рецепторы IL-25 раковые клетки чувствительны к нему.
Credit: Saori Furuta
Нормальные эпителиальные клетки вместе с окружающей их микросредой активно помогают сохранять здоровье и целостность ткани. Они делают это, частично регулируя секрецию как аутокринных, так и паракринных клеточных сигнальных факторов, что обеспечивает развитие здоровых органов и предотвращает аномальный рост близлежащих клеток. В предыдущих исследованиях Фурута и ее коллеги показали, что среда, кондиционированная нормальными эпителиальными клетками молочной железы, находящимися в процессе формирования ацинусов в трёхмерной богатой ламином культуре экстрацеллюлярного матрикса, может «обратить вспять» малигнизированный фенотип клеток рака молочной железы, и эти клетки начинают вести себя так, как если бы они были нормальными.
Ацинус – структурно-функциональная единица альвеолярных (пузырьковых) желез, в т.ч. молочной железы, пузырьковидное образование из одно- или разнотипных железистых клеток, расположенных на базальной мембране и окруженных соединительной тканью, капиллярами и нервными волокнами – ВМ.
Аналогичные результаты были достигнуты и с помощью определенных ингибиторов клеточного сигнального пути.
«Эти наблюдения дают основания предположить, что формирующие ацинусы немалигнизированные эпителиальные клетки молочной железы выделяют факторы, способные подавить фенотип клеток рака груди, растущих в трехмерных культурах. Мы предположили, что такой сложный фенотипический возврат, вероятно, является результатом действия нескольких сигнальных факторов, которые в сочетании позволяют раковым клеткам образовывать покоящиеся структуры, аналогичные ацинусам. Мы попытались выявить и охарактеризовать эти факторы, используя растворимость и фракционирование по размерам кондиционированной нормальными эпителиальными клетками молочной железы среды наряду с функциональными тестами для выявления активных молекул», – рассказывает о работе Бисселл.
Фракционирование кондиционированной среды сначала на основе растворимости показало, что ее подавляющая опухоли активность определяется морфогенной нерастворимой и цитотоксической растворимой фракциями. Фракционирование цитотоксической растворимой части по размеру молекул показало, что самая мощная противоопухолевая активность наблюдается в диапазоне от 10 до 50 кДа, что примерно соответствует размерам белка. Затем с помощью масс-спектрометрии как белок с наивысшей цитотоксической активностью был определен интерлейкин-25. Последующие функциональные тесты показали, что IL-25 взаимодействует и IL-25-рецепторами и выступает триггером апоптоза (запрограммированной клеточной смерти).
Окрашенные срезы контрольной (а) и подвергшейся воздействию интерлейкина-25 (b) опухолей.
Контрольный образец показывает активно растущие опухолевые клетки (стрелки),
в то время как во втором образце (b) опухоль полностью регрессировала.
Фото: Saori Furuta
«Мы проанализировали рандомизированные когорты биопсийных образцов молочной железы и обнаружили, что 20 процентов образцов рака молочной железы были IL-25-рецептор-позитивными», – говорит Фурута. «Важно отметить, что IL-25-рецептор-позитивные опухоли являлись высоко инвазивными и коррелировали с плохими клиническими результатами. Мы считаем, что в будущем рецептор IL-25 станет новым терапевтическим маркером для диагностики и лечения рака».
Сейчас Фурута, Бисселл и их коллеги исследуют пять других открытых ими белков, секретируемых нормальными дифференцирующимися клетками молочной железы. Хотя эти белки проявляют скорее цитостатические, чем цитотоксические свойства, останавливая рост раковых клеток, а не убивая их, ученые изучают, не может ли комбинация этих белков с интерлейкином-25 оказаться эффективной в терапии некоторых особенно агрессивных форм рака груди и других видов рака.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
18.04.2011