25 Ноября 2008

Что несет биотехнологический бум фармации?

Валерий Юдин, Еженедельник «Аптека», 24.11.2008

Все чаще достижения в области биологии в начале XXI в. сравнивают с достижениями в области физики века ХХ. Альберта Эйнштейна и Эрнеста Резерфорда потеснила на их пьедестале когорта биологов. Вполне вероятно, что кто-то из этой когорты уже готов занять их место. Биология, биотехнология и генетика в мире науки стали настоящим трендом. О достижениях в этих областях можно прочесть не только в специализированных изданиях: нынче на обложках таких популярных изданий, как «The Economist», «Newsweek» или «People», мы скорее увидим фото очередного гения от генетики или биотехнологий, чем, например, принца Чарльза. Ну, или, в крайнем случае, прочтем заглавие типа “Biology Reborn. This summer genetic scientist made a breakthrough that will changе our future!” (Биология, рожденная заново. Этим летом ученый-генетик сделал крупное открытие, которое перевернет наше будущее)… Теперь, пожалуй, именно ученые в области генетики и биотехнологии станут настоящими «мессиями» будущего. Возможно, именно они смогут когда-нибудь (быть может, очень скоро) приоткрыть завесу человеческого бытия, спрогнозировать или вовсе остановить болезни, которые раньше считались неизлечимыми.

Генетические данные – совершенно особая сущность с точки зрения защиты приватности. Они позволяют идентифицировать личность и могут содержать конфиденциальную персональную информацию. Вариаций генетических последовательностей множество, и этим генетические данные похожи на отпечатки пальцев. Они также таят значительный объем информации о генетических заболеваниях и наследственной предрасположенности.

Ошибки в генетическом коде ответственны, по некоторым оценкам, за 3-4 тыс. наследственных заболеваний, включая болезнь Хатчинсона, фиброз мочевого пузыря, нейрофиброматоз, мышечную дистрофию Дюшенна и многие другие. Более того, теперь известно, что изменения в генах играют роль при возникновении рака, болезнях сердца, диабете и многих других часто встречающихся заболеваниях. Изменения в генах могут повысить риск заболевания этими тяжелыми и широко распространенными недугами. А само заболевание – результат и генетической предрасположенности, и факторов окружающей среды, в том числе питания и образа жизни.

Еще больше тревожных размышлений, нежели генетическая предрасположенность к заболеваниям, вызвало утверждение, что гены оказывают влияние на поведение человека (Hood L., Rowen L., 1997). Было установлено, что гены влияют на азартность и склонность к агрессивному (и даже противоправному) поведению. Изучение близнецов, живущих вместе и порознь, показало, что «их поведение в значительной мере определялось наследственностью» (McGuffin P., Riley B., Plomin R., 2001).

Большинство ученых считает, что в основном поведение и болезни людей определяются не единичными мутациями или генами – скорее большинство аспектов человеческого развития «представляет кульминацию происходящего в течение всей жизни взаимодействия между геномом и окружающей средой» (Peltonen L., McKusick V.A., 2001). Таким образом, имеющиеся на сегодня научные данные однозначно не свидетельствуют о том, что гены человека кардинально влияют на дальнейшее развитие у него болезни или черт характера. Подобные заключения на поверку часто оказываются только гипотезами или даже спекуляциями.

Тем не менее генетика – область научного развития, в которой происходят быстрые изменения. Стремительными темпами увеличивается объем знаний о геноме человека. Последовательность генома человека была впервые опубликована в феврале 2001 г. Это сразу же вызвало споры о будущем генетической технологии и ее влиянии на общество, в том числе на приватность. Сенаторы США Джеймс Джеффордс (James M. Jeffords) и Том Дэшл (Tom Daschle) выступили с таким комментарием: «Одна из самых сложных задач современности – определить должный баланс между защитой частной жизни и честным использованием генетической информации» (James M. Jeffords and Tom Daschle, 2001).

Фармация не остается в стороне этого биотехнологического и генетического бума. Все чаще в новостях читаем о том, что фармацевтические гиганты скупают биотехнологические компании пачками, как во время сезонных распродаж или, у кого денег не хватает, хотя бы договариваются о сотрудничестве и совместном развитии биотехнологических препаратов. Как известно, дыма без огня не бывает. И у биотехнологического «дыма» есть свой «огонь», который подогревает интерес фармацевтических компаний: с помощью открытий, произошедших в последние годы, стало возможным создавать препараты, причем с предвиденными свойствами и побочными реакциями. Развитие биотехнологии позволяет также проводить постмаркетинговые исследования, называемые еще IV фазой клинических исследований, когда требуется изучение эффективности и побочных реакций препарата на широкой выборке пациентов, порой достигающей нескольких сотен тысяч участников.

Ранее система оценки побочных реакций базировалась на их статистической оценке и математическом определении количества рисков в пределах выборки. Ролью биологии при этом часто пренебрегали. Отчасти это было оправдано тем, что для оценки биологических механизмов или генетической предрасположенности к возникновению побочных реакций требовались большие материальные и человеческие, а также и временные ресурсы: необходимо было определить существующие биомаркеры в лабораторных условиях, получить экземпляры с использованием достаточно трудоемких и небезболезненных для пациентов процедур, провести испытание клинических образцов, статистически проанализировать результаты. Фармакогеномика – подвид биотехнологии, исследующий геном человека либо другого биологического объекта, чтобы найти максимально подходящее к конкретному генотипу лекарство с максимальной эффективностью и минимумом побочных эффектов. Фармакогеномика, не привлекая непосредственно пациентов, а только используя базу их ДНК, позволяет проводить постмаркетинговые исследования быстро и достаточно дешево, с использованием различного генетического материала особей различных рас и этнической принадлежности.

В странах Западной Европы и США широко обсуждается возможность использовать с этой целью огромные базы данных в области страхования, чтобы идентифицировать редкие случаи побочных реакций и зарегистрировать их (Zavras A.I., 2004; Walker A.M., 2001). Собственно, даже получение ДНК с целью формирования базы для таких исследований уже не представляет собой какой-то болезненной процедуры – для этого вполне можно использовать метод по сбору эпителиальных клеток (Harty L.C. et al., 2000). Малые количества ДНК могут быть увеличены с помощью метода увеличения генома (whole-genome DNA amplification – WGA) (Hosono S. et al., 2003), а высокая производительность платформы по генотипированию позволяет произвести одновременное испытание сотен тысяч полиморфных генов (Cox D., 2003). Это способствует также и развитию новых статистических методов, учитывающих особенности гаплотипа (комбинация аллелей на одной хромосоме), а также передовые методы поиска данных, которые обращаются к картам генома человека и позволяют определить генетические различия в последовательности и выявлении «рискованных» генов. Мы не говорим уже об упорных разговорах о создании индивидуального препарата для каждого – с учетом всех особенностей, показаний и противопоказаний.

Как видим, биотехнологи вслед за генетиками замахнулись широко – того и гляди вернемся вспять, к евгенике – науке по улучшению человека.

Где собака зарыта?

Одно из наиболее важных открытий последнего времени состоит в том, что наконец было установлено – у каждого человека есть набор последовательностей нуклеотидов, вызывающий то или иное генетическое заболевание, которое возникает лишь когда количество этих последовательностей превышает некую пороговую концентрацию. О том, как понимание этого механизма будет способствовать разработке методов лечения, директор и основатель исследовательской группы «Broad Institute», сотрудничающей с Гарвардским университетом (Harvard University) и Массачусетским технологическим институтом (Massachusetts Institute of Technology), Эрик Ландер (Eric Lander) сказал так: «Существует множество причин, которые влияют на то, заболеет ли человек: это и непосредственно предрасположенность, и воздействие внешних факторов, и комбинация этих двух причин».

Известно, что некоторые заболевания становятся в наше время все более распространенными, например астма. Однако это происходит не потому, что каким-то образом изменились гены, а вследствие изменения факторов внешней среды. Поэтому когда мы говорим, что существуют какие-то генетические факторы риска, мы должны помнить о том, что генетика объясняет лишь некую долю механизма возникновения заболевания, а не весь его механизм от начала и до конца. Но при большинстве заболеваний мы даже не имеем представления, какой именно генетический сбой лежит в основе этих заболеваний. Мы не знаем, где и что пошло не так.

Генетика, безусловно, – прекрасный способ объяснить сбой в системе; эта наука способна помочь нам выяснить, какие именно гены и биологические механизмы лежат в основе того или иного заболевания. Но это совсем не означает, что, разобравшись в этом механизме, вам удастся найти лекарство для его лечения. Вполне вероятно, что наилучшим лечением в этом случае будет не лекарство, а обычная диета, полагает Э.Ландер.

Генетиками разработана технология, которая позволяет сосредоточиться на изучении более мелких частиц ДНК всего генома, а не только каких-то конкретных генов. Но как же узнать, где именно искать то место, где произошел сбой? Мы не можем знать это наверняка. Несмотря на то, что мы живем в эру великих открытий в области генетики, у нас нет конкретных целей для изучения.

Однако немыслимо исследовать сразу весь геном! Поэтому, решив, например, работать над изучением проблемы возникновения рака, можно сказать, что хромосомная мутация, приведшая к возникновению онкологического заболевания, может возникнуть где угодно. Если заняться изучением такого наследственного заболевания, как сахарный диабет, то унаследованная причина его также может быть везде. Иными словами, в начале поисков в любом случае выдвигаются какие-то предположения, гипотезы о том, что причина того или иного заболевания находится на том или ином участке ДНК. Разумеется, нам не остается ничего иного, как изучать этот участок, что равнозначно гаданию на кофейной гуще или подбрасыванию монетки – попадешь или нет.

В ХХ в. нам не была известна биологическая основа большинства заболеваний. В наш биотехнологический век изучение генома позволило получить знания в области биологических причин различной патологии. Но это совсем не значит, что мы можем теперь излечить все болезни. И все же впервые мы вплотную подошли к пониманию истинных механизмов развития некоторых заболеваний.

Говоря о будущих перспективах, д-р Э. Ландер считает, что в ближайшие 5 лет мы войдем в такой период, когда биотехнологии станут использовать в клинических исследованиях.

Per aspera ad astra, или от грибов к неандертальцу

Поскольку геномы уже секвенированы (то есть расшифрованы) и для человека, и для других организмов, существует интерес относительно того, как гены взаимодействуют и работают на уровне системы, всего организма. Это то, над чем сейчас, например, работает профессор геномики в Принстонском университете (Princeton University) Дэвид Ботстейн (David Botstein).

Большая часть карьеры этого ученого была посвящена изучению дрожжей, которые оказались хорошим материалом для генетических, биохимических и эволюционных изысканий. В настоящее время он пытается выяснить, каким образом генетические цепочки взаимодействуют друг с другом, поскольку впервые ученые подошли к возможности увидеть общую картину одновременной работы генов.

Почему именно дрожжевые грибы? И каким образом они могут помочь в излечении заболеваний? Все дело в том, что, приостанавливая рост и развитие дрожжевых грибов в определенных условиях внутри их клетки, можно добиться приостановки метаболических процессов, при которых остаются неизрасходованными такие вещества, как, например, глюкоза. В другом же случае их рост будет прерван беспорядочно, и растрата глюкозы пройдет впустую. Это является также и особенностью роста раковых клеток. Они не могут прекратить клеточный цикл привычным образом, и глюкоза растрачивается впустую.

В основе работы Д. Ботстейна лежит идея о том, что, разобравшись в интеграции метаболизма и клеточного цикла дрожжевых грибов, сможем понять, как подобные процессы проходят у более высокоразвитых организмов, таких, как, например, человеческий. Ведь основная организация жизненных функций как простых организмов (грибы), так и более сложных (птицы или люди) во многом схожа.

В чем это может оказаться полезным нам в будущем? Д. Ботстейн считает, что есть надежда на то, что ученым удастся выявить что-то такое, что будет способствовать выработке белка, который в свою очередь будет ингибировать определенные механизмы развития заболеваний. Несмотря на то, что человек в своем развитии очень далеко ушел вперед по сравнению с другими организмами, а тем более дрожжами, и будет очень сложно отыскать какие-то прямые взаимосвязи в механизмах, все же работа над этой проблемой позволит пролить свет на то, как работает система, а затем выявить аналогичные системы, характерные для более развитых организмов, и работать уже над ними.

Другой ученый, Сванте Пээбо (Svante Paabo), директор отделения эволюционной генетики Института Макса Планка (Max Planck Institute) в Лейпциге, Германия, известен своими исследованиями митохондриальной ДНК, выделенной из окаменевших костей неандертальца. Этот ученый участвует в реализации еще более неординарного проекта компании «454 Life Sciences», принадлежащего компании «Roche» (о проекте более подробно можно узнать на официальном сайте компании). В нем группа ученых, возглавляемых вице-президентом проекта Майклом Эгхольмом (Michael Egholm) и его основателем Джонатаном Ротбергом (Jonathan Rothberg), пытается секвенировать геном неандертальца. Главная сложность задачи, стоящей перед исследователями, – это плохое качество генетического материала, который извлечен из костей, пролежавших в пещере 38 000 лет. Поэтому одной из главных задач является обработать огромное количество нуклеотидов.

Наряду с этим было проведено также секвенирование и генома шимпанзе. Оказалось, что разница между нами и шимпанзе – в 35 млн пар нуклеотидов. Ученые проекта «454 Life Sciences» исходят из того, что шимпанзе и мы разошлись в эволюционном развитии 5 млн лет назад, а неандертальцы и мы – только 500 тыс. лет назад.

Идея ученых этого проекта состоит в том, чтобы проанализировать имеющиеся 35 млн пар нуклеотидов у человека, неандертальца и шимпанзе, после чего сравнить, к кому ближе геном неандертальца. В тех нескольких миллионах пар, которые уже расшифрованы, ДНК неандертальца лишь в 4% случаев совпадает с ДНК шимпанзе; во всем остальном он ближе к homo sapiens. И ученых интересуют как раз эти 4%, в которых они надеются отыскать гены, ответственные за высшие поведенческие функции.

Если исследователям удастся узнать, в чем состоят генетические различия между homo sapiens и его ближайшим родственником, homo neanderthalensis, ученые получат ответ на вопрос: как современный человек смог распространиться по планете, как ему удалось развиться до такого высокого уровня, позволившего ему разработать высокие технологии, искусство и т.д. В конце концов, изучив и разобравшись в последовательности генома, ученые смогут создать каталог всех генетических изменений, которые произошли на пути формирования неандертальца в современного человека. В свою очередь это поможет определить, какие генетические отличия являются уникальными для современных людей.

В конечном счете все то, что делается этими учеными, может стать важным с медицинской точки зрения. Вполне вероятно, им удастся разгадать, например, почему человек разговаривает и как развилась эта его способность. И это позволит решать проблемы, касающиеся речи, более эффективно. Это может быть справедливым также и в отношении такого заболевания, как аутизм, и многих других, что касается каждого конкретного человека.

Продолжение следует…

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
25.11.2008

Нашли опечатку? Выделите её и нажмите ctrl + enter Версия для печати

Статьи по теме