Врожденный иммунитет против рака
Инновации в иммунотерапии рака достигли клинического успеха, значительно повысив выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако до сих пор существует неудовлетворенная клиническая потребность из-за низкой частоты ответа на ингибиторы контрольных точек, вызванной низкой иммунной реактивностью раковых клеток в «холодных» опухолях. В своих попытках превратить иммунологически «холодные» опухоли в «горячие» многие фармацевтические компании сосредоточились на использовании врожденного иммунного регуляторного белка – стимулятора генов интерферона (stimulator of an interferon gene, STING) – для повышения иммунореактивности опухолей и инфильтрации иммунных клеток в опухолевое микроокружение. Но поскольку клинические исследования первого агониста STING, препарата ADU-S100, были приостановлены в 2020 году, существует необходимость в разработке новых активаторов STING.
В этих условиях исследовательская группа во главе с доктором Санги Ли из Института наук о мозге Корейского института науки и техники и доктором Хеджин Ким из Центра терапевтических исследований инфекционных заболеваний Корейского научно-исследовательского института химической технологии объявила о разработке новых низкомолекулярных агонистов STING (соединения 4а и 4с).
В экспериментах на мышиных моделях колоректальной карциномы новые агонисты STING 4а и 4с индуцировали секрецию цитокинов и активировали врожденный иммунный ответ, опосредованный Т-клетками. Активированная иммунная система меняла иммунный фенотип опухоли, превращая ее из «холодной» с низкой реактивностью к Т-клеткам в «горячую» с высокой реактивностью, что привело к накоплению Т-клеток в опухолевом микроокружении.
В данном исследовании введение новых агонистов STING эффективно ингибировало рост раковых клеток у мышей. В частности, 20% животных опытной группы демонстрировали полную элиминацию опухолей. Кроме того, иммунологическая память подавляла рост рецидивирующих опухолей без необходимости дополнительного введения препарата. В конечном счете, у мышей, у которых отмечалось полное исчезновение опухоли после первого лечения, никаких признаков повторного роста роста опухоли не наблюдалось.
Большинство существующих агонистов STING вводятся непосредственно в опухоль, что ограничивает широкое применение этой группы препаратов, тогда как новые соединения 4а и 4с можно вводить внутривенно. Эти агенты также могут быть применены для комбинированной терапии рака в сочетании со стандартными методами лечения – лучевой и химиотерапии.
Данное исследование, возможно, послужит основой для новых стратегий лечения онкологических заболеваний в случаях, когда иммунотерапия имеет ограниченное применение, например, при опухолях головного мозга.
Статья M.J.Jeon et al. Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor опубликована в Journal of Medicinal Chemistry.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам EurekAlert!: Cancer immunotherapy capable of modulating tumor immunophenotypes.