Биофармацевтика на подъеме

Илья Ясный, XX2 ВЕК 

Ссылки на источники литературы см. в оригинале статьи – ВМ.

Бум финансирования биотеха и фармацевтики продолжается. За первую половину 2015 года в эти области инвесторы вложили больше денег, чем за весь 2013 год. Больше всего внимания привлекают к себе компании, работающие в области иммунотерапии и других современных биомедицинских подходов. 

Впервые зарегистрированы для применения у пациентов препараты против белка PCSK9, которые снижают холестерол и тем самым способствуют снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний – инфарктов и инсультов. 

PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности на поверхности клеток, что приводит к попаданию рецепторов внутрь клеток и их деградации. В результате липопротеины низкой плотности (LDL) в комплексе с холестеролом (LDL-C) остаются циркулировать в крови. Как было показано ранее, именно их повышенный уровень ассоциирован с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Антитела против PCSK9 связывают этот белок, и рецепторы остаются на поверхности клеток, что снижает уровень LDL-C в крови.

Механизм действия антител против PCSK9 (1)

Однако прежде чем препараты нового класса будут широко рекомендованы к применению для профилактики инфарктов и инсультов, предстоит доказать их влияние на эти события в ходе длительных наблюдений, которые будут закончены не ранее 2017 года. До тех пор они, скорее всего, будут предписаны только больным с редкой наследственной гиперхолестеринемией, которые не отвечают на терапию статинами. 

Тем не менее, между фармацевтическими гигантами Amgen и Sanofi разгорелась битва за доминирование на этом поле: обе компании почти одновременно закончили исследования, которые показали значимое снижение LDL-C при приёме новых препаратов одновременно со статинами или эзетимибом (препарат, снижающий холестерол и уменьшающий риск сердечно-сосудистых заболеваний). Препарат Repatha (evolocumab компании Amgen) получил регистрацию в Европе в июле и в конце августа – в США, а Praluent (alirocumab компании Sanofi) – пока только в США (регистрация в Европе ожидается в этом году). По предположению аналитиков, новые препараты будут очень дорогими, $14 000–$16 000 в год, что уже вызвало волну возмущения со стороны врачей, пациентов и страховых компаний. 

Третий гигант, Pfizer, догоняет двух лидеров со своим антителом «бокоцизумаб» (bococizumab), которое находится в последней, третьей, фазе клинического исследования перед регистрацией. Высокая конкуренция в этой области позволит плательщикам торговаться относительно цены, как это произошло в случае с лекарствами против гепатита C, зарегистрированными в прошлом году (2).

Усилия по расшифровке полных геномов и попыткам их применения для диагностики и терапии набирают обороты. Обама попросил конгресс выделить $215 млн в рамках программы Precision Medicine Initiative на секвенирование (то есть определение последовательности) геномов миллиона американцев для последующего использования этих данных в биомедицинских исследованиях. Однако скептики говорят, что, несмотря на некоторые успехи, достигнутые в онкологии и лечении наследственных заболеваний, основанная на геномных данных персонализированная медицина – пока не панацея. Получение новых геномных данных порождает больше вопросов, чем ответов, так как медицинские проблемы и биологические процессы, лежащие в их основе, далеки от линейных механистических моделей. Например, компания deCODE отсеквенировала геномы 2636 исландцев и обнаружила новые мутации, повышающие риск болезни Альцгеймера (3). Однако что дальше делать с этими данными – пока неизвестно, так как лекарств, предотвращающих или лечащих болезнь Альцгеймера, всё равно нет, и в ближайшем будущем, вероятно, не будет (Кое-какие обнадёживающие новости всё же есть – ВМ).

Компания Calico, профинансированная Google, договорилась с базой данных генетических сведений Ancestry.com о доступе к последовательностям ДНК, хранящимся в базе, с целью поиска корреляций между последовательностью генов и долголетием. Это один из шагов, которые, по мнению исследователей, когда-то приведут к созданию препаратов, замедляющих старение (4).

Секвенирование всего генома позволяет получить информацию как о последовательностях всех генов, так и о некодирующей ДНК (5).

Компания 23andMe ставит себе более реалистичные задачи. Она получила одобрение от FDA (Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США) на продажу генетического теста для редкой болезни – синдрома Блума – и заключила договор с Pfizer о создании базы данных, которая свяжет медицинские записи больных системной красной волчанкой с их геномными данными (6).

Другие крупные компании, такие как Biogen, Roche и Amgen, также запустили проекты по геномному секвенированию в попытках улучшить процесс открытия и разработки лекарств. Это направление стало особенно модным после того, как стоимость секвенирования одного генома упала ниже $1000 (тогда как на расшифровку первого генома ушло около $3 млрд). 

Иммуноонкология продолжает оставаться самым горячим источником новостей в области терапии рака. В июне прошла ежегодная конференция Американского общества клинической онкологии ASCO, на которой были опубликованы новые данные комбинированной терапии метастатической меланомы. Комбинация антительных препаратов Opdivo (nivolumab) и Yervoy (ipilimumab, оба Bristol-Myers Squibb, BMS) превзошла по эффективности каждое из лекарств по отдельности. Препараты действуют на рецепторы клеток опухоли и иммунной системы, которые подавляют иммунный ответ против опухоли. Opdivo и Yervoy блокируют различные механизмы этого процесса, и иммунная система эффективно борется с опухолью. В исследовании на 945 пациентах комбинация привела к снижению размеров опухоли у 58%, тогда как для Opdivo этот показатель составил 44%, а для Yervoy – 19%. Этот беспрецедентный успех, скорее всего, приведёт к одобрению комбинации в 2015 году и началу её применения у пациентов. Однако довольно высокий уровень побочных эффектов и высокая цена могут ограничить применение новой терапии (7).

Исследования Opdivo по раку лёгкого и карциноме почки были остановлены раньше срока, так как препарат уже показал свою эффективность. Opdivo получил одобрение по раку легкого от FDA в марте, обогнав своего конкурента Keytruda (pembrolizumab компании Merck & Co.) с таким же механизмом действия и установив рекорд FDA по скорости одобрения нового препарата (данные были получены агентством в декабре 2014 года). Оба препарата сейчас проходят тестирование в десятках исследований на тысячах пациентов (8).

Т-клетки атакуют опухолевую клетку. Фотография из журнала Science.

Препарат Atezolizumab (Roche) с похожим механизмом действия в исследовании на 439 пациентах с раком мочевого пузыря поздней стадии, не ответивших на терапию платиновыми агентами, показал предварительно очень хорошую эффективность и безопасность – лучше, чем у конкурентов, которые уже вышли на рынок. Сейчас препарат исследуется примерно по десяти очень тяжёлым онкологическим показаниям, и его одобрение ожидается в 2016 году (9).

Доступность лекарств для пациентов и ценовые войны между производителями современных дорогостоящих препаратов постоянно попадают в фокус внимания заинтересованных лиц. Экстремальным примером служит препарат Glybera компании uniQure для генной терапии редкого заболевания – недостаточности липопротеинлипазы – стоимостью $1,4 млн. 

Компания Vertex Pharmaceuticals в июле получила одобрение FDA на применение у больных муковисцидозом комбинации двух препаратов – нового lumacaftor и ivacaftor, ранее вышедшего на рынок под названием Kalydeco. Комбинация под названием Orkambi показана 8500 больных муковисцидозом в США, то есть охватывает больше таких пациентов, чем когда-либо ранее (10).

Новая комбинация будет стоить $259 000, что дешевле, чем цена одного Kalydeco ($311 000).

Дорогое лекарство, Sovaldi (sofosbuvir) компании Gilead Sciences, было скопировано в Бангладеш и будет продаваться почти в 100 раз дешевле оригинала. Gilead уже подвергалась критике за слишком высокую цену своего препарата от гепатита C ($84 000 за 12-недельный курс), вследствие чего ввела гибкую ценовую политику и, например, в Египте продаёт софосбувир по цене $10 за таблетку, а не $1000, как в США. Бангладешский производитель Incepta Pharmaceuticals разработал собственную версию софосбувира стоимостью $10 и намерен продавать его в Африке и Юго-Восточной Азии, там, где у Gilead нет патента. Бангладешские компании не обязаны соблюдать патентные ограничения в соответствии с правилами ВТО, а Всемирную организацию здравоохранения волнует только качество производства препарата, которое будет проверено надлежащим образом, после чего ВОЗ, возможно, будет закупать препарат у Incepta для распространения в бедных странах. 

Компания Gilead отвечает на это лицензированием своего препарата индийским производителям дженериков, которые будут продавать его по цене $11 за таблетку и платить отчисления Gilead (12). 

В феврале 2015 года Европейское медицинское агентство впервые зарегистрировало терапию стволовыми клетками. Терапия направлена на восстановление зрения после травм и ожогов глаз. При серьёзных повреждениях роговица теряет способность восстанавливаться самостоятельно, поэтому учёные разработали методику сбора оставшихся клеток, способных к регенерации, и получения из них заплатки для лечения дефекта. Разработка Holoclar, на которую ушло более 20 лет, осуществлена учёными университета Модены и компанией Holostem Terapie Avanzate и профинансирована крупной итальянской компанией Chiesi Farmaceutici. 

Стволовые клетки, которые позволяют роговице здорового глаза регенерировать, находятся в уголке глаза между роговицей и конъюнктивой – так называемом лимбе. При сильных повреждениях роговица не регенерирует, и глаз затягивается непрозрачным белым слоем клеток конъюнктивы. Если у пациента осталось хотя бы немного стволовых клеток, их по технологии Holostem можно отобрать, вырастить нечто вроде контактной линзы и пересадить в поражённый глаз. Отторжение маловероятно, так как используются собственные клетки пациента. В клиническом исследовании на пациентах, у которых до этого в среднем в течение 18 лет наблюдалась потеря зрения, у 51 пациента из 104 наблюдалось его улучшение (13). 

Части глаза

В конце августа бельгийская компания TiGenix сообщила об успехе клинического исследования фазы III у пациентов с болезнью Крона – хроническим аутоиммунным заболеванием кишечника. Исследование проводилось на 212 пациентах, которые не отвечали на терапию противовоспалительными антителами. В этой наиболее тяжёлой популяции пациентов к 24 неделе удалось достичь ремиссии в 49,5% случаев, тогда как в плацебо-группе – в 34,3%. Для лечения использовались стволовые клетки жировой ткани других людей (так называемые аллогенные адипозные стволовые клетки). Это первый серьёзный успех терапии аллогенными стволовыми клетками, открывающий компании путь к регистрации в Европе и США. В 2017 году компания планирует начать продажи своего продукта, который может быть показан более чем 100 000 пациентов ежегодно (14).

Компания bluebird bio сообщила о своём первом успехе в области генной терапии серповидноклеточной анемии – наследственного заболевания, при котором мутация гемоглобина приводит к тому, что красные клетки крови приобретают форму серпа и не могут нормально переносить кислород. В июне компания сообщила, что 13-летний мальчик, которому ранее постоянно требовались переливания крови, уже три месяца обходится без переливаний и уровень нормального гемоглобина у него дошёл до 45%. Хотя к результатам, полученным на одном пациенте, принято относиться с осторожностью, в данном случае оптимизм оправдан, так как серповидноклеточная анемия не может пройти сама. В исследовании находится ещё 7 пациентов, данные по которым станут доступны позднее. Bluebird bio также сообщила, что два пациента с другим нарушением синтеза гемоглобина – бета-талассемией – обходятся без переливаний крови уже 16 месяцев (15).

Компания Merck & Co., Inc. (NYSE: MRK) опубликовала промежуточные результаты фазы III клинических исследований вакцины против вируса Эболы rVSV-ZEBOV, которые показали стопроцентную эффективность препарата. Вакцина была разработана компанией NewLink Genetics ещё в 2010 году, но клинические исследования начались только в октябре 2014 года после вспышки Эболы в Западной Африке (16). 

В 2015 году после демонстрации безопасности вакцины начались исследования фазы III в Сьерра-Леоне, Либерии и Гвинее у здоровых людей, контактировавших с больными Эболой. Вакцину уже получили более 9000 добровольцев, и никто из тех, кто получил её сразу, не заболел, тогда как в контрольной группе, где люди получали её через три недели после контакта с больным (инкубационный период вируса составляет 10 дней), заболевших было 16. Первая часть исследования была проведена фантастически быстро совместными усилиями многих организаций – всего лишь с апреля по июль 2015 г. Исследование будет продолжаться, все новые участники будут получать вакцину немедленно (18). Другое исследование похожей вакцины на 28 000 пациентах, судя по всему, будет остановлено, так как пик эпидемии Эболы прошёл и пациентов всё труднее набирать в исследование. 

Исследования лекарств против инфекции вирусом Эболы оказались не столь успешны: компания Tekmira Pharmaceuticals остановила исследование своего препарата TKM-Ebola, основанного на принципе РНК-интерференции, так как, по предварительным результатам, эффективность оказалась недостаточной (19). Продолжается исследование коктейля из трёх антител ZMapp компании Mapp Biopharmaceutical против белков вируса Эбола, но результаты пока не опубликованы.

В США активно обсуждается проект закона о лекарствах XXI века (20), который в случае его принятия может сильно повлиять на весь процесс разработки, регистрации и применения лекарств. Законопроект на 300 страницах касается как бесспорных моментов, например, увеличения финансирования системы Национальных институтов здоровья на $1,75 млрд в год, так и ряда очень сомнительных пунктов, вызвавших резкую критику общественности. Например, проект предлагает упростить процедуру регистрации лекарств в агентстве FDA, снизив требования к качеству, количеству и длительности клинических исследований. Предлагается больше полагаться на научные предпосылки, доклинические данные (на животных, клеточных культурах и в пробирке) и моделирование. Это делается с целью ускорить доступ пациентов к новым лекарствам, особенно в тех областях, где ощущается острая нехватка эффективных и безопасных препаратов (например, в разработке антибиотиков против резистентных бактерий), однако специалисты опасаются, что такие шаги могут привести к появлению на рынке недостаточно изученных средств терапии. Известны примеры того, как побочные эффекты становились известны только после проведения масштабных качественных исследований. Например, только тщательно изучив и обобщив многолетние данные по применению нестероидных противовоспалительных средств, агентство FDA потребовало указывать во вкладыше, что они способствуют повышению риска инсультов и инфарктов, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями. К таким препаратам относятся популярные у нас диклофенак, ибупрофен (Нурофен) и мелоксикам (Мовалис).

Ещё одно предлагаемое нововведение касается орфанных препаратов (для лечения редких заболеваний) и препаратов, удовлетворяющих высокую потребность в лекарствах. Сейчас орфанные препараты пользуются семилетним периодом рыночной эксклюзивности после одобрения, а новые биологические препараты – 12-летним. Этот срок, в течение которого другие производители не могут выпускать дженерики препарата, планируется увеличить до 15 лет для большинства категорий высоковостребованных препаратов, что, конечно, очень понравится фармацевтическим компаниям, так как позволит в течение всего периода эксклюзивности не снижать цены на лекарство. Такие меры стимулируют разработку новых препаратов, но и повысят нагрузку на бюджет и карманы пациентов.

Другое довольно странное предложение заключается в необязательности информировать пациента об участии в клиническом исследовании, если такое участие предполагает «не более чем минимальный риск». Нигде при этом не указывается, что такое «минимальный риск», кто и как будет определять уровень риска. При этом надо понимать, что клинические исследования – это не попытка вылечить пациента, а научный эксперимент, и включение пациента в такой эксперимент без его ведома, выглядит как нарушение базовых прав человека (21).

Резистентный к антибиотикам стафилококк и клетка человека (22).

Помимо упомянутой выше вакцины против вируса Эболы, очередной раз доказавшей в контролируемом эксперименте обоснованность и возможность эффективной вакцинации, очередной удар по антивакцинаторам нанесли новости о вакцине против папилломавируса. Исследование, опубликованное в июне, показало, что вакцинация Gardasil 9 (Merck & Co.), которая защищает от 9 штаммов вируса папилломы человека и предотвращает несколько видов рака, эффективна и хорошо переносится. В исследовании приняли участие 3066 мальчиков и девочек в возрасте 9–15 лет. Более чем у 99% через 4 недели выработались антитела против всех 9 штаммов вируса, которые сохранялись на протяжении всех 2,5 лет исследования. Ранее уже было показано, что вакцина защищает от раков и предраков шейки матки (предотвращая до 90% случаев рака шейки матки), вульвы, вагины, ануса, пениса, ротоглотки, а также от генитальных бородавок и кондилом, вызванных ВПЧ. Подсчитано, что при поголовном применении в США вакцина способна снизить заболеваемость раком шейки матки на 23 000 случаев в год. Вакцина хорошо переносится – среди побочных явлений, в основном, болезненные ощущения, покраснение, припухлость в месте инъекции. Единственное возможное серьёзное осложнение – аллергическая реакция на компоненты вакцины, которое встречается реже, чем один на миллион, и не представляет опасности для жизни, если вакцинация проводится под контролем врача (23).

Другая отрадная новость связана с планами FDA по введению более жёстких норм регулирования гомеопатических препаратов. Их рынок в США составляет $2,9 млрд, и их разработка не подлежит такому же строгому контролю, как в случае обычных лекарств. На встрече с FDA в апреле член Гомеопатического общества США заявил, что в этой области соблюдаются высокие стандарты качества и менять ничего не следует. Критики возражают, что продажа гомеопатических препаратов на одних полках с лекарствами вводит в заблуждение потребителей, которые могут не знать, что эти продукты, в отличие от лекарств, не проходят проверку FDA на соответствие характеристикам, чистоту, эффективность, качество и стабильность. В 1988 году FDA выпустило руководство, в соответствии с которым компания может продавать гомеопатические продукты без проверки их эффективности и безопасности и, в отличие от биологически активных добавок, может указывать на вкладыше, что препарат лечит некоторые заболевания, например, растяжение связок, простуду или аллергии. Однако в 2000-х годах агентство начало самостоятельно следить за качеством и безопасностью таких продуктов, выпустив уже более 40 предупреждений о превышении допустимых концентраций некоторых веществ (например, цинка или алкалоидов) в гомеопатических препаратах (24).

Гомеопатические препараты

Однако самое большое опасение вызывает использование гомеопатии в тяжёлых случаях вместо реально действующего лекарства. Врачи жалуются, что некоторых пациентов так и не удаётся переубедить, и просят помощи у FDA. Пока неясно, какие именно изменения будут внесены в законодательство США, но, как минимум, на вкладышах будет необходимо указывать реальную массу действующего вещества в миллиграммах, а не количество ритуальных разведений.

FDA одобрило инъекционное лекарство Kybella (компания Kythera) для лечения двойного подбородка. Препарат представляет собой синтетическую дезоксихолевую кислоту (одна из желчных кислот), разрушающую жир под подбородком, практически не затрагивая окружающие ткани. Ранее единственным способом справиться с этим недугом, который мучает 68% американцев, была липосакция стоимостью $2700–5100 в США. Правда, у препарата в клинических исследованиях в 4% случаев проявился неприятный побочный эффект, способный снизить его привлекательность, – повреждение лицевого нерва (25).

Результаты применения лекарства Kybella.

Внешние эксперты FDA вынесли положительное решение по поводу лекарства Addyi (флибансерин, flibanserin) компании Sprout Pharmaceuticals против сниженного полового влечения у женщин. В отличие от виагры, препарат действует не на сосуды гениталий, а на головной мозг (являясь агонистом серотониновых рецепторов), и требует нескольких недель ежедневного приёма. Согласно комментарию агентства, эффект лекарства минимален, но значим для некоторых пациенток. В среднем количество удовлетворительных половых актов повышалось на 0,5–1 в месяц (при начальном уровне 2–3 в месяц). Однако лекарство обладает серьёзными побочными эффектами в виде обмороков, травм из-за обмороков и снижения кровяного давления, особенно при одновременном приёме с алкоголем. Поэтому в случае если лекарство будет одобрено, потребуются мероприятия по сбору дополнительной информации о соотношении польза/риск. Например, в случае потери сознания за рулём последствия могут быть самые трагичные. 

Агентство вынесло положительное решение только с третьего раза, после нескольких месяцев лоббирования со стороны компании-производителя и феминистских активисток, которые обвиняли FDA в сексизме за то, что виагра и другие средства для мужчин одобрены давно, а для женщин до сих пор нет ничего подобного. FDA отвергло это обвинение, однако 18 августа всё-таки одобрила лекарство, снабдив его вкладыш «чёрным прямоугольником» – предупреждением о тяжёлых побочных эффектах (26). 

Лекарство Spritam (levetiracetam) компании Aprecia Pharmaceuticals для лечения эпилептических припадков было одобрено в быстрорастворимой форме, напечатанной на 3D-принтере. Ранее одобрение получали медицинские устройства, созданные таким образом, но лекарство для перорального (через рот) приёма регистрируется впервые. Преимущество такой формы в том, что пористая структура препарата позволяет растворить даже большие дозы – до 1000 мг – в глотке воды. Из-за того что многие пациенты, особенно пожилые, испытывают трудности с глотанием, они пропускали приём лекарств, что приводило к повышению частоты припадков. Компания намерена выпустить такие версии и для других лекарств, предназначенных для лечения центральной нервной системы (27).

Об авторе

Илья Ясный окончил химический факультет МГУ в 2002 г., защитил диссертацию по белковой инженерии. Работал в компании Algodign, где занимался компьютерным дизайном лекарств. Затем занимался организацией лаборатории по экспрессии рекомбинантных белков. С 2010 г. работает научным экспертом биофармацевтической компании «Генериум», с 2014 г. – руководителем экспертного отдела «Инбио Венчурс», управляющей компании венчурного фонда, осуществляющего вложения в разработку лекарств.