Боковой амиотрофический склероз
Борис Маргулис, ПостНаука
Боковой амиотрофический склероз (БАС) входит в пятерку наиболее распространенных нейродегенеративных патологий, первое место в которой принадлежит болезни Альцгеймера. По-английски БАС читается как Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), а по-гречески A означает «нет», отрицание, myo — мышечное, trophic — питание, то есть «нет мышечной подпитки». Lateral означает районы спинного мозга, в них расположены нервные клетки, которые контролируют активность мышц и гибель которых вызывает рубцевание нервной ткани, склероз (sclerosis).
1. Признаки БАС
Заболевание охватывает определенную часть нейронов спинного мозга, и их вымирание приводит к нарушению функции многих мышц, ответственных за функционирование всего организма. Первичным признаком БАС является слабость в руках и ногах, которая нарастает с одновременным ослаблением, атрофией мышц языка, мягкого неба, голосовых связок. Возникают нарушения глотания и речи, наступает поперхивание при еде, пища попадает в нос, и появляются патологические изменения, связанные с рефлексами сухожильных систем рук и ног. У большинства пациентов заболевание диагностируется в возрасте от 40 до 70 лет. Статистика показывает, что в среднем 1–3 больных с доказанным БАС приходится на 100 000 человек. Наблюдаются корреляции с полом (патологии более подвержены мужчины) и даже с происхождением; например, есть данные о том, что в США амиотрофический боковой склероз встречается чаще у представителей европеоидной расы.
2. Причины БАС
Причин возникновения БАС несколько. К ним относят наследственные формы передачи патологии, этногеографические факторы, влияние диеты и неблагоприятные изменения окружающей среды. К наиболее известным примерам высокого уровня заболеваемости БАС по географическому признаку следует отнести обитателей полуострова Кии (Япония), народности чаморро на острове Гуам или ветеранов войны в Персидском заливе. Зафиксированы случаи возникновения патологии в результате отравления тяжелыми металлами или вирусной инфекции. Причин развития заболевания много, и работа по их изучению продолжается. К этим исследованиям все больше привлекаются современные методы биоинформатики, с помощью которых в ближайшие 5–10 лет планируется получить достаточно полную картину распространения нейродегенеративных патологий, включая БАС.
3. Связь БАС с генетикой и молекулярной биологией
БАС входит в пятерку наиболее распространенных нейродегенеративных патологий. Большинство таких заболеваний связано с мутациями в различных генах, которые приводят к дисфункции и в итоге к смерти определенных групп клеток мозга. Около 80% случаев БАС являются спорадическими, то есть не имеют четкой наследственной природы, и определяются точечными мутациями в генах, кодирующих разные белки. Остальные 20% составляют так называемые семейные случаи, то есть мутации передаются от поколения к поколению (наследственный способ передачи). Генов, в которых наиболее часто наблюдаются мутации, несколько: к ним относятся гены супероксиддисмутазы (СОД1) и белка TDP-43. Существенно, что мутации в генах этих же белков могут передаваться по наследству и приводить к семейным формам БАС. Кроме указанных в развитии патологии БАС могут участвовать мутации в гене белка нейрофиламентов или ДНК/РНК-связывающего белка. Как известно, мутации по цепи «кодирующий ген — мРНК — белок» могут приводить к появлению белковых молекул с неправильной структурой. Безусловно, некоторые мутации могут и не вызывать серьезных изменений в белке и, таким образом, не стимулировать патологический процесс. К настоящему времени накоплены базы данных, в частности по мутациям в генах, вовлеченных в процесс патогенеза БАС. Надо отметить, что в больших городах работают клинико-генетические консультации, в которых на основе анализа вашего генетического материала могут дать прогностическую оценку вероятности заболевания. Следствий мутаций и, соответственно, появления неправильных белков несколько: во-первых, такие белки утрачивают свою функцию; например, СОД1 перестает контролировать удаление активных форм кислорода, что может привести к гибели клетки. Во-вторых, «плохие» белки образуют агрегаты, которые нарушают все процессы жизнедеятельности клетки.
4. Что происходит в нейроне, подверженном БАС
Нейроны представляют собой высокоспециализированные клетки, нацеленные на передачу сигнала в виде химических соединений, пептидов по мозгу, а в случае нейромышечных систем — в мышцы. Ввиду своего узкоспециального предназначения, нейроны получают многое (системы защиты, трофические и прочие факторы) от соседних клеток глии и нейроэндокринных / нейроэпителиальных клеточных структур. В самом нейроне системы, которые должны его защищать от действия активных форм кислорода, накопления «плохих» белков и других стрессовых факторов, действуют не очень эффективно, и поэтому воспалительные, или патогенные, стимулы вызывают нарушение функции, а затем и гибель больших групп нейронов. Такая ситуация характерна для нейронов, производящих мутантные белки в процессе патогенеза БАС: молекулы мутантной СОД1 или TDP-43 собираются в клетке сначала в небольшие комплексы, а затем в крупные агрегаты, с которыми системы контроля за качеством клеточных белков уже не в силах справиться.
Эти патогенные агрегаты нарушают процессы жизнедеятельности клетки в целом, мешают транспорту питательных и иных веществ по клетке, подавляют функцию энергетических фабрик, митохондрий, выключают системы синтеза РНК и белка, и нейрон перестает работать как передатчик важной информации к мышце. Мышечные клетки, не получающие импульсов от управляющих ими нейронов, испытывают недостаток сократительной активности и так же быстро утрачивают свою основную функцию. Многие деятельные люди при выходе на пенсию не могут переключиться на другой уклад жизни и начинают испытывать все недостатки пожилого возраста; так же ведут себя нейроны и мышечные клетки, утратившие свои основные функции. Надо сказать, что процесс остановки функции и наступления массовой гибели клеток растянут на годы, если не на десятилетия; мышечная активность угасает постепенно, но безвозвратно, охватывая все новые ткани и органы.
5. Медикаментозное лечение БАС
Основной преградой на пути разработки первичных фармакологических средств лечения БАС является тот факт, что болезнь диагностируется на довольно поздней стадии, когда ее уже трудно остановить, можно только добиваться снижения остроты симптомов. Существующие препараты подтверждают такое безрадостное состояние проблемы. Например, очень важным в снятии симптомов считается использование антидепрессантов и снотворного; подобных препаратов очень много на рынке, и наиболее эффективные из них могут повысить качество жизни больного на период до нескольких месяцев. Болезненные мышечные сокращения (в том числе неконтролируемые) можно снимать приемом миорелаксантов, а болевой суставной синдром, характерный для некоторых форм БАС, ослабляется при действии нестероидных противовоспалительных средств. В 1995 году американский контролирующий орган FDA одобрил применение антиглутаматного препарата Riluzole, который способен увеличивать срок функционально активного образа жизни у больных даже на поздних стадиях БАС. Что очень важно: по данным фармакологических тестов лекарство может продлевать длительность жизни на несколько месяцев или задерживать развитие признаков болезни.
6. Перспективы исследования БАС
Задачи, которые ставятся перед фармакологами, занимающимися дизайном лекарств для терапии нейродегенеративных патологий, можно отнести к разряду мало выполнимых, поскольку все прекрасно понимают, что надо бы лечить причины заболевания, а не его следствие. Другими словами, — и это является проблемой всей современной фармакологии — у нас нет надежных маркеров развития патологии, а генетические срабатывают не всегда, поскольку вероятность того, что мутация в указанных выше генах вызовет полную картину патологии, не равна 100%. Проблемой маркеров заболеваний занимаются сотни лабораторий, и привлекается большое количество методов, в частности из области протеомики, метаболомики и прочих так называемых omics, чтобы понять, какие биомолекулы отличают больную клетку от здоровой.
Вторая проблема для фармакологов состоит в идентификации мишеней, то есть тех белков, или пептидов, которые связаны с патогенным механизмом, нейтрализовав которые, можно победить болезнь в отдельной клетке, а затем и в ткани. Для таких мишенных фармакологических технологий используются методы виртуального скрининга, в котором на компьютере представляется модель взаимодействия искомого лекарства с молекулой белка, например СОД1, которую он должен связать и, таким образом, инактивировать. С уверенностью можно сказать, что такие методы в комплексе скоро приведут нас к открытию так называемых валидных мишеней для лекарств, а далее — к самим лекарствам.
Об авторе:
Борис Маргулис – доктор биологических наук, главный научный сотрудник
лаборатории защитных механизмов клетки Института цитологии РАН.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
03.09.2014