Дефицит рецепторов эстрогена альфа в кардиомиоцитах вызывает ожирение у самок мышей
Ученым многое известно о роли рецепторов эстрогена альфа и бета (ERα и ERβ) благодаря работам с нокаутными мышами. Так, было показано, что дерегуляция ERα вовлечена во многие метаболические заболевания. Однако мало известно о роли ERα в сердце. В новой работе исследователи из Австралии и США получили мышей с нокаутом ERα в кардиомиоцитах (ERαHKO) и изучили их фенотип.
Присутствие делеции в кардиомиоцитах подтвердили после анализа ДНК в хвосте и сердце, а также мРНК в сердце у мышей ERαHKO. Неожиданно, вес нокаутных самок был на 21% выше контролей, при этом длина берцовой кости не отличалась. Сердце нокаутных самок было слегка увеличено. У экспериментальных и контрольных самцов вес был сравним.
Фенотип воспроизвели на мышах более старшего возраста. У них было на 34% больше жировой массы. Вес легких, мозга и селезенки не изменился. Авторы считают, что изменение веса самок связано с ожирением, а не с глобальной дерегуляцией постнатального роста и развития.
На УЗИ аномалий сердца выявлено не было. Однако уровни экспрессии генов сократимости (SERCA2a, Atp2a2, Myh6 и Myh7) были ниже в сердце у нокаутных самок, чем у контролей. У самцов подобного эффекта отмечено не было. При этом экспрессия сердечных генов, ассоциированных с гипертрофией и фиброзом, не отличалась ни у самок, ни у самцов.
Молекулярные изменения в сердце, скелетных мышцах и белой адипозной ткани указывали на метаболическую дерегуляцию. Так, в сердце самок ERαHKO, но не самцов, были понижены уровни экспрессии Ppargc1a, Ppara и Esrra. В скелетных мышцах был ниже уровень экспрессии PPARα, а в белой адипозной ткани — Ucp1. PPARα защищает мышцы от метаболических дефектов. Повышение экспрессии Ucp1 ассоциировано с защитой от набора веса и улучшенной чувствительностью к инсулину.
Далее авторы работали со старыми мышами. У самок, но не самцов, ERαHKO с помощью эхокардиографии были отмечены изменения в сердце. Также у самок была выявлена умеренная инсулинорезистентность. РНК-секвенирование показало, что в сердце нокаутной самки было 282 дифференциально экспрессируемых гена, а в белой адипозной ткани — 75. Среди этих генов были в том числе относящиеся к функционированию митохондрий. При этом уровень митохондриальной ДНК не менялся. У самцов дифференциально экспрессировались два и три гена соответственно.
Авторы отметили дерегуляцию триглицеридов, диацилглицеридов и ацилкарнитинов у нокаутных самок, но не у самцов. Уровни триглицеридов и диацилглицеридов были повышены в сердце и снижены в плазме, ацилкарнитинов было меньше в сердце. Некоторых ацилкарнитинов — важных компонентов митохондриальных мембран — было меньше в скелетных мышцах самок. Метаболомика также показала дерегуляцию некоторых метаболитов в сердце, скелетных мышцах и белой адипозной ткани самок ERαHKO, но не самцов.
Внеклеточные везикулы — важный медиатор коммуникаций между клетками и органами; они способны перепрограммировать функции таргетных клеток. Состав везикул диктуют характеристики и метаболическое состояние родительских клеток. Исследователи изолировали и охарактеризовали внеклеточные везикулы сердца. Всего они выявили 1241 белок. Анализ подтвердил, что эти везикулы ассоциированы с сердечной мышцей. Четырнадцать белков, идентифицированных в везикулах, имели партнеров по связыванию в скелетных мышцах или адипозной ткани.
Кластерный анализ выявил различия в 52 белках между самками ERαHKO и контрольными, а также 57 белках между самками и самцами ERαHKO. Они были обогащены белками, связанными с кардиомиопатией и PPAR-сигналингом. В опытах in vitro было показано, что внеклеточные везикулы самок ERαHKO могут репрограммировать протеом C2C12-клеток (модель скелетных мышц), влияя на метаболизм.
Проделанная работа дает ученым новую информацию о роли ERα в нормальной физиологии сердца мыши. Нокаут ERα в кардиомиоцитах ведет к дерегуляции метаболизма, транскиптома и липидома в скелетных мышцах и белой адипозной ткани. Также меняется протеомный состав внеклеточных везикул, которые могут влиять на скелетные мышцы. Авторы говорят о важности работы для предотвращения и терапии сердечных и метаболических заболеваний у женщин.
Источник: Yow Keat Tham, et al. Estrogen receptor alpha deficiency in cardiomyocytes reprograms the heartderived extracellular vesicle proteome and induces obesity in female mice // Nature Cardiovascular Research.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru