Протечка в пробирке
Синдром протекающей кишки – пока еще предположительное с точки зрения официальной медицины состояние, при котором микроорганизмы и разнообразные вещества просачиваются из кишечника в окружающие его ткани и кровеносные сосуды. Чаще всего им страдают пожилые люди, онкологические больные или пациенты с другими хроническими заболеваниями, а также здоровые люди, ведущие особенно напряженный образ жизни. Стрессоры разрушают соединения между клетками, образующими слизистую оболочку кишечника. Микроорганизмы и молекулы просачиваются через эти клеточные промежутки и могут провоцировать иммунный ответ, приводя к развитию различных заболеваний, связанных с хроническим воспалением (воспалительные заболевания кишечника, деменция, атеросклероз, фиброз печени, рак, диабет, артроз). У клиницистов нет достоверного инструмента для выявления синдрома протекающей кишки; кроме того, нет способов его лечения.
Исследователи из Медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего смогли имитировать синдром протекающего кишечника, используя трехмерные модели кишки, созданные из клеток человека. Эти малые органоиды, или «мини-кишки», помогли выявить новые биомаркеры, характеризующие протекающую кишку. Обнаруженные молекулярные сигналы помогут врачам лучше диагностировать состояние, отслеживать его прогрессирование и оценивать успех или неудачу лечения. Группа также использовала модель для поиска способов восстановить слизистую оболочку.
Группа ранее определила специализированный молекулярный механизм, который помогает затягивать промежутки между клетками кишечника – так называемый сигнальный путь полярности напряжения. Они обнаружили, что соединения между клетками разрушаются, когда данный путь перегружен. Они также предположили, что препарат метформин, назначаемый при сахарном диабете 2 типа, может активировать сигнальный путь и делает соединения между клетками более прочными. Эти фундаментальные открытия исследователи сделали на клеточных линиях, выращенных в чашках Петри.
В новом исследовании были использованы трехмерные модели кишечных органоидов, созданные из клеток кишечника человека. Внутренняя стенка кишки не гладкая, она похожа на пересеченную местность с холмами и долинами. На дне каждой «долины» – крипты – располагаются небольшие резервуары стволовых клеток. Чтобы произвести кишечные органоиды, исследователи собрали небольшое количество этих стволовых клеток из биоптатов пациентов и вырастили их в лаборатории. В кишечнике стволовые клетки дифференцируются в четыре различных типа клеток, которые составляют слизистую оболочку кишечника. Но вне тела, в лабораторной посуде, они свернулись в шар и образовали крипты, или «мини-кишки».
Чтобы имитировать синдром протекающей кишки, исследователи расправили мини-кишки, чтобы обнажить поверхность внутренней (слизистой) оболочки кишечника. Затем они подселили в них несколько типов бактерий, которые привели к разрыву соединений между клетками кишечника.
Новая модель кишечника позволила показать, что межклеточные соединения управляются ранее идентифицированным сигнальным путем полярности напряжения. Исследователи обнаружили, что сигнальный путь, сохраняющий неповрежденной внутреннюю оболочку кишечника, начинает разрушаться в процессе старения организма и по мере развития колоректальных опухолей. Кроме того, они отметили повышение уровня маркеров воспаления при разрушении кишечного барьера. Группа обнаружила, что этот сигнальный путь может быть восстановлен. Препарат для лечения сахарного диабета 2 типа метформин активирует AMPK (АМФ-активируемую протеинкиназу) – фермент, который играет ключевую роль в сигнальном пути полярности напряжения.
Слева – относительно плотные межклеточные соединения молодой мини-кишки; посередине – разрушающиеся клеточные соединения в старой мини-кишке (отмечены звездочкой); справа – разрушенные клеточные соединения в старой мини-кишке, восстановленные метформином.
Исследователи показали, что метформин делает контакты между клетками более прочными, восстанавливая слизистую, поврежденную бактериями, возрастными процессами или опухолями. Одним из маркеров работы сигнального пути полярности напряжения является белок окклюдин. В экспериментах метформин повышал уровень окклюдина в шесть раз по сравнению с нелеченными клетками.
В будущем исследователи планируют углубить знания о болезнях, связанных с синдромом протекающего кишечника, и испытать различные способы восстановления слизистой в контексте старения, воспалительных заболеваний кишечника, рака и других состояний, чтобы увидеть, можно ли уменьшить или предотвратить возникновение и прогрессирование этих заболеваний.
Статья P.Ghosh et al. The stress polarity signaling (SPS) pathway serves as a marker and a target in the leaky gut barrier: implications in aging and cancer опубликована в журнале Life Science Alliance.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UC San Diego News Center: Human Gut-in-a-Dish Model Helps Define ‘Leaky Gut,’ and Outline a Pathway to Treatment.