«Согреть» холодную опухоль
На поверхности иммунных клеток есть белки контрольных точек (checkpoint proteins), которые помогают регулировать иммунный ответ, не позволяя нападать на здоровые клетки организма. Но некоторые раковые клетки способны подстраиваться под этот механизм, предотвращая иммунный ответ против них. Относительно недавно были разработаны ингибиторы иммунных контрольных точек, которые помогают противодействовать этой защитной стратегии раковых клеток. Но для некоторых пациентов данное лечение неэффективно.
Исследователи из Университета Хоккайдо (Hokkaido University) и Aichi Institute of Technology, Япония, нашли способ обойти эту проблему с помощью специально разработанных липидных наночастиц (LNP), которые несут стимулятор сигнального пути гена интерферона (stimulator of an interferon gene, STING) в макрофаги печени.
После внутривенного введения мышам липидные наночастицы (красные) транспортируются по кровеносным сосудам (зеленые) и накапливаются в печени.
Липид YSK12-C4 имеет высокое сродство к иммунным клеткам. При внутривенном введении мышам с метастатической меланомой он доставляет сигнальные молекулы (циклические динуклеотиды) через клеточные мембраны макрофагов печени. Там они стимулируют выработку интерферонов 1 типа посредством STING. Попадая в кровь, циклические динуклеотиды активируют другой тип иммунных клеток – естественные T-киллеры (NK-клетки) в селезенке и легких, которые вырабатывают гамма-интерферон внутри метастазов в легких.
Мышам внутривенно вводили STING-LNP. Попадая в макрофаги печени, они стимулировали выработку интерферона-1, который, в свою очередь, активировал NK-клетки в легких и селезенке. Эффект NK-клеток ограничивается PD-L1; но если STING-LNP сочетать с терапией анти-PD-1, NK-клетки способны действовать в полной мере и разрушать раковые клетки.
Это лечение само по себе вызывало лишь умеренный противоопухолевый эффект. Дело в том, что интерфероны 1 типа и гамма-интерферон запускают экспрессию белка PD-L1 в раковых клетках. PD-L1 предотвращает уничтожающий опухоль иммунный ответ NK-клеток, экспрессирующих PD-1. Однако дополнительное введение иммунотерапевтического препарата против PD-1 не позволяло раковым клеткам отключать NK-клетки, которые затем могли начать полномасштабную атаку.
Комбинированная терапия против резистентного к PD-1 рака легких. Комбинация антител против PD-1 и STING-LNP оказала максимальный эффект в уменьшении метастазов (черные области) в легких (розовая ткань; крайняя справа). STING-LNP изолированно были эффективнее, чем антитела против PD-1 (слева в центре), которые, в свою очередь, были не эффективнее физиологического раствора (крайний слева).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что липидные наночастицы, несущие молекулы иммунной сигнализации, преобразуют иммунный статус опухоли из иммунологически холодного в иммунологически горячий. Это может привести к разработке перспективного адъюванта, повышающего чувствительность к лечению анти-PD-1 у некоторых онкологических больных.
Дальнейшие исследования должны будут определить, является ли лечение токсичным для печени и можно ли использовать другие сигнальные молекулы.
Статья T.Nakamura et al. STING agonist loaded lipid nanoparticles overcome anti-PD-1 resistance in melanoma lung metastasis via NK cell activation опубликована в Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Hokkaido University: New nano particles suppress resistance to cancer immunotherapy.