Трансплантат не против хозяина
Идея использования генетически модифицированных иммунных клеток против инфекций и опухолей не нова и существует с 1980-х годов, но модифицированные Т-клетки не так эффективны, как естественно выработанные, и имеют довольно ограниченную клиническую ценность. С помощью технологии CRISPR-Cas9 учёным из Мюнхенского Технологического университета удалось сделать Т-клетки похожими на те, которые вырабатываются в организме.
Существует две формы Т-клеточной терапии: либо реципиент получает клетки от донора, либо собственные Т-клетки реципиента удаляются, генетически перепрограммируются в лаборатории и используются против инфекций или опухолей. Первый метод показал свою эффективность во время клинических исследований, а вот перепрограммирование иммунных клеток всё ещё сопряжено с рядом проблем.
Модификация рецепторов Т-клеток
Для получения Т-клеток идентичных натуральным учёные применили систему CRISPR-Cas9, которая работает по принципу ножниц, вырезая и заменяя целевые сегменты генома. Как традиционный, так и новый разработанный метод нацелены на рецепторы на поверхности Т-клеток. Они распознают специфические антигены, связанные с патогенами или опухолевыми клетками, на которые будут воздействовать Т-клетка. Каждый рецептор состоит из двух молекулярных цепей, которые связаны друг с другом. Генетическая информация этих цепей может быть модифицирована для получения новых рецепторов, способных распознавать любой желаемый антиген. В этом заключается суть перепрограммирования Т-клеток.
Обмен данными с помощью CRISPR-Cas9
Проблема традиционных методов иммунотерапии заключается в том, что генетическая информация для новых рецепторов вставляется в геном случайным образом. Это означает, что Т-клетки продуцируются как с новыми, так и со старыми рецепторами или с рецепторами, имеющими одну старую и одну новую цепь. В результате Т-клетки не функционируют так же эффективно, как естественно выработанные, а также контролируются по-разному. Кроме того, смешанные цепи могут вызвать опасные побочные эффекты (например, реакция «трансплантат против хозяина»).
Используя метод CRISPR- Cas9, учёные полностью заменили естественные рецепторы новыми, вставив их в нужное место в геноме. Кроме того, информация для обеих цепей была заменена, во избежание образования смешанных рецепторов.
Природные свойства
Преимущество генетически модифицированных Т-клеток заключаются в том, что они контролируются подобно физиологическим клеткам и имеют одинаковую структуру, но при этом генетически-модифицируемы.
Другое преимущество заключается в том, что новый метод позволяет одновременно изменять несколько Т-ячеек и использовать их в комбинации, чтобы они могли распознавать разные цели. Это особенно интересно для лечения рака, потому что опухоли очень неоднородны.
В будущем учёные планируют исследовать новые клетки и их свойства и провести доклинические испытания на мышах, что является важным шагом в подготовке к клиническим исследованиям на людях.
Статья Schober et al. Orthotopic replacement of T-cell receptor α- and β-chains with preservation of near-physiological T-cell function опубликована в журнале Nature Biomedical Engineering.
Елена Панасюк, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru/ по материалам Technical University of Munich: Successful T cell engineering with gene scissors.