«Ген рака» можно выключить
Ген метадгерин и его белок (MTDH) играет ключевую роль в жизни атипичных клеток рака молочной железы, предстательной железы, легких, печени и толстой кишки. При этом MTDH не является важным для здоровых тканей, поэтому его можно использовать в качестве мишени для лечения рака с небольшим количеством нежелательных побочных эффектов или вообще без них.
Биолог-онколог из Пинстонского университета Yibin Kang более 15 лет изучает этот малоизвестный, но опасный ген. В новом исследовании на мышах и образцах человеческих тканей он сообщил об экспериментальном препарате, нацеленном на MTDH, который тормозит рост рака при монотерапии, а также значительно повышает эффективность химио- и иммунотерапии. Известно, что метастазирование рака значительно ухудшает прогноз заболевания. Так, например, пятилетняя выживаемость при раке молочной железы составляет 99%, а если появились метастазы – только 29%. Ещё в 2009 году было показано, что в клетках рака молочной железы MTDH функционирует на аномально высоком уровне по сравнению с нормальными клетками, и это приводит к метастазированию и химиорезистентности. В 2014 году Кан показал, что MTDH жизненно важен для развития и метастазирования рака. Здоровые мыши, которым при рождении отключили MTDH, не отличались от группы контроля, значит, ген не обязателен для нормальной жизни.
Вскоре было доказано, что MTDH так же важен для прогрессирования рака предстательной железы, легких, печени и толстой кишки. Отключить напрямую белок MTDH не удалось, но на его поверхности найдено два выступа, которые встраиваются в два кармана на поверхности другого белка, SND1. MTDH и SND1 тесно связаны и зависят друг от друга. Исследователи предположили, что если они нарушат эту связь, эффекты MTDH будут нейтрализованы. Они нашли молекулу, которая может заполнить один из двух глубоких карманов на SND1, предотвращая сцепление белков.
Если сравнить SND1 с замочной скважиной, в которую вставляется ключ (MTDH), то новое соединение представляет собой другой ключ, который занимает место, оставляя MTDH свободным.
Два механизма и никаких побочных эффектов
Кан и его коллеги показали, что MTDH обладает двумя основными свойствами: он помогает опухолям выживать в условиях стресса, который они обычно испытывают по мере роста или во время лечения химиотерапией, а также заглушает тревожные сигналы, исходящие от пораженных опухолями органов. Дуэт MTDH-SND1 подавляет сигнальный путь, активирующий иммунную систему против клеток-агрессоров.
С помощью экспериментального препарата исследователи реактивировали систему сигнализации. Впоследствии он делает опухоль гораздо более восприимчивой как к химиотерапии, так и к иммунотерапии.
В нормальных тканях здоровые клетки обычно не подвергаются стрессу и не подают сигналов, которые иммунная система может распознать как тревожные, поэтому MTDH не является необходимым для нормальных тканей, а новый препарат практически не токсичен. В экспериментах на мышах не было отмечено ни одного побочного эффекта.
Кан и его группа работают над оптимизацией соединения для достижения более высокого сродства и более низкой эффективной дозы препарата.
Статьи M.Shen et al. Small-molecule inhibitors that disrupt the MTDH–SND1 complex suppress breast cancer progression and metastasis и M.Shen et al. Pharmacological disruption of the MTDH–SND1 complex enhances tumor antigen presentation and synergizes with anti-PD-1 therapy in metastatic breast cancer опубликованы в журнале Nature Cancer.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Princeton University: New cancer therapy from Yibin Kang’s lab holds potential to switch off major cancer types without side effects.