Кто не курит…
Рак легких у некурящих разделили на три подтипа по характеру мутаций
Вера Мухина, N+1
Проанализировав полные геномы опухолей у некурящих пациентов с раком легких ученые смогли разделить их на три группы на основании типичных мутаций и их количества и подтвердить характерные отличия у этой болезни у курильщиков и некурящих. Понимание характера мутагенеза позволяет использовать подходящие для этого подходы в лечении. Работа опубликована в журнале Nature Genetics (Zhang et al., Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers).
Рак легких считается болезнью курильщиков, но в 10–25 процентах случаев он возникает и у никогда не куривших людей. В части случаев это можно объяснить пассивным курением, но зачастую характер заболевания и возникающих мутаций иной, и причина болезни, по-видимому, тоже другая. Табачный дым содержит десятки канцерогенов, постоянная бомбардировка которыми приводит к тому, что в клетках легких накапливается огромное количество точечных мутаций и более крупных геномных перестроек вроде удвоений отдельных генов, хромосом и даже целого генома. Чем больше мутаций, тем больше шанс, что какая-нибудь из них таки запустит образование опухоли. У некурящих людей появление включающих мутаций должно быть обусловлено другими причинами, да и сам профиль мутаций должен выглядеть иначе. Тем не менее большая часть исследований проводится все-таки с участием курильщиков, тогда как по некурящим есть только небольшие выборки данных по которым сложно делать глобальные выводы.
Туну Чжан (Tongwu Zhang) из американского Национального института онкологии и его коллеги описали, как обычно выглядит профиль мутаций. В основу работы легли данные 232 никогда не куривших пациентов с раком легких, в основном с аденокарциномой, для которых были собраны и полностью отсеквенированы парные образцы из здоровой ткани и опухоли. Сравнение с аналогичными данными по другим ракам из базы TCGA показало, что в опухолях не куривших людей мутации накапливаются в гораздо меньшем количестве нежели у курильщиков. Набор самых популярных мутаций оказался стандартным – в половине образцов нашли взаимоисключающие друг друга мутации генов сигнального пути RAS вроде мутации в EGFR (30,6 процента случаев), KRAS (7,3 процента) или других, еще в 15 процентах случаев – поломки в гене TP53. То, что эти мутации практически не встречались вместе, объясняется тем, что любой из них хватит для того, чтобы спровоцировать рост опухоли.
В зависимости от порождающего фактора (например, ультрафиолет или табачный дым) мутации могут возникать с разной частотой на разных участках ДНК, и по преобладанию определенных мутаций (например, замен внутри CC на CA) можно восстановить мутационную подпись рака. Оказалось, что характерной табачной подписи в образцах нет, хотя четверть пациентов говорили о том, что они регулярно подвергаются воздействию табачного дыма.
При помощи кластеризации внутри когорты образцов удалось выделить три подтипа, отличающиеся между собой по количеству и характеру изменений в геноме. Примерно половина случаев характеризовалась отсутствием крупных геномных перестроек, низким уровнем накопления мутаций и длинными теломерными регионами, говорящими об относительно небольшом количестве делений клеток. Классических драйверных мутаций, которые собственно запускают онкогенез обнаружили мало, а те, что были, – это в основном поломки в генах, отвечающих за укладку хроматина. Исследователи реконструировали историю происхождения опухоли и предположили, что они образовались скорее всего из стволовых клеток, которые по каким-то причинам вышли из спящего состояния много лет назад, и с тех пор неторопливо делились и накапливали мутации.
Противоположную ситуацию – с полногеномными дупликациями, перестройками и высоким уровнем накопления мутаций – исследователи обнаружили в 20 процентах случаев. Характер перестроек и частые поломки TP53 в этом случае похожи на те, что находят в раке легких курильщиков. Клетки опухоли внутри образцов похожи друг на друга, а теломеры короткие, что говорит о быстрых темпах деления после недавней драйверной мутации. Еще 30 процентов описанных случаев занимают промежуточное положение: там произошли отдельные геномные перестановки вроде удвоения плеч хромосом и средняя длина теломер и скорость накопления мутаций, а популярными драйверами в этом подтипе оказались мутации EGFR и генов пути RAS.
Мутации в генах сигнального пути RAS и TPЗ53 характерные для пациентов второй и третьей подгрупп связаны с плохим прогнозом в лечении и плохо поддаются коррекции, но сейчас для них разрабатывается ряд лекарств. Для больных с первым подтипом рака легких они будут, скорее всего, неэффективны, и для них нужно будет искать другие пути для лечения.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru