Нет худа без добра

С возрастом теломеры, расположенные на концах хромосом, становятся короче. Этот процесс долгое время рассматривался как нежелательный побочный эффект старения, но недавнее исследование показало, что он бывает полезен для человека.

Теломеры защищают генетический материал. С каждым делением клеток они укорачиваются, и когда запас длины заканчивается, клетка больше не делится и умирает.

Теломеры человека(зеленые) на концах хромосом (синие) .

Результаты нового исследования Титиа де Ланге и её коллег из Рокфеллеровского университета, США, предоставили новые доказательства того, что укорочение теломер помогает предотвратить рак у людей, вероятно, из-за способности останавливать деление клеток. Результаты были получены путем анализа мутаций в семьях с отягощенным наследственным анамнезом, и они представляют ответ на давний вопрос о связи между теломерами и раком.

Фундаментальное противоречие

В стволовых клетках, включая те, которые производят яйцеклетки и сперматозоиды, длина теломер поддерживаются теломеразой – ферментом, который добавляет теломерную ДНК к концам хромосом. Но теломераза отсутствует в зрелых клетках человека, поэтому теломеры на их хромосомах укорачиваются. Эта постепенное уменьшение длины теломер ограничивает количество делений нормальных клеток человека примерно до 50.

Гипотеза о том, что укорочение теломер может быть частью защиты организма от рака, была впервые выдвинута несколько десятилетий назад. Ученые предположили, что после 50-кратного деления опухолевой клетки на ранней стадии истощение запаса теломер блокирует дальнейшее развитие рака. Только те виды рака, которым удается активировать теломеразу, могут преодолеть этот барьер.

Клинические наблюдения, похоже, подтвердили эту гипотезу. Большинство клинически проявляющихся видов рака повторно активировали теломеразу, часто в результате мутаций. Более того, эксперименты на мышах показали, что укорочение теломер действительно может защитить от рака. Тем не менее, доказательства супрессорной роли истощения теломер на опухолевый рост у людей оставались неубедительными в течение последних двух десятилетий.

Решение многолетней проблемы

Подавление опухоли, связанное с короткими теломерами, может происходить только в том случае, если человек родился с теломерами правильной длины. Если они слишком длинные, резерв теломер не исчерпается вовремя, чтобы остановить развитие рака. Более длинные теломеры дадут раковым клеткам дополнительные циклы деления, во время которых мутации могут проникнуть в генетический код, включая мутации, активирующие теломеразу.

В течение десятилетий группа де Ланге изучала сложный процесс, с помощью которого регулируются теломеры. Они и другие ученые определили набор белков, которые могут ограничивать длину теломер в клеточных линиях, в том числе белок TIN2. Когда TIN2 ингибируется, теломераза накапливается и чрезмерно удлиняет теломеры. Но не было известно, регулирует ли TIN2 также длину теломер при рождении.

Тупиковая ситуация с теломерной супрессией опухолей сохранялась до тех пор, пока врачи Медицинского центра Университета Радбауд в Нидерландах не связались с де Ланге по поводу нескольких семей, склонных к раку. Врачи обнаружили, что в этих семьях были мутации в гене TINF2, кодирующем белок TIN2, который играет важную роль в контроле длины теломер. Именно тогда они попросили де Ланге и ее коллег вмешаться.

Группа использовала технологию редактирования генов CRISPR для создания клеток с точно такими же мутациями, как в голландских семьях, и исследовала полученные в результате мутантные клетки. Она обнаружила, что мутантным клеткам характерны полностью функциональные теломеры и отсутствие геномной нестабильности. По сути, это были нормальные здоровые клетки.

Но все же была одна проблема: их теломеры стали слишком длинными. Теломеры клеток, взятых у пациентов, также были необычно длинными, намного выше 99 процентиля.

Данные показали, что если человек родился с длинными теломерами, он имеет высокий риск онкологических заболеваний. То есть утрата супрессорного влияния коротких теломер на опухоли в семьях из Нидерландов привела к раку груди, колоректальному раку, меланоме и раку щитовидной железы. Эти виды рака обычно блокировались укорочением теломер. Широкий спектр раковых заболеваний у этих людей показывает мощность механизма подавления теломерами опухолей.

Статья I.Schmutz et al. TINF2 is a haploinsufficient tumor suppressor that limits telomere length опубликована в журнале eLife.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам The Rockefeller University: Telomere shortening protects against cancer.