Опасные связи, или Роман в генах

Кроманьонцы, неандертальцы и денисовцы

Михаил Гельфанд, Полит.ру

В совместном проекте «Лекторий Cколтеха в Полит.ру» – Михаил Гельфанд, доктор биологических наук, профессор, член Европейской Академии, вице-президент Сколтеха по биомедицинским исследованиям и заведующий лабораторией в Институте проблем передачи информации им. Харкевича РАН.

Несколько десятков тысяч лет назад на территории Евразии жили три разных группы людей: кроманьонцы, неандертальцы и денисовцы. Кроманьонцы – наши предки, вышедшие из Африки 70 тысяч лет назад. Неандертальцы тоже наши предки, как и денисовцы. Все они «встречались» между собой, заводили семьи и, конечно, рожали детей. Эти «Les Liaisons dangereuses» (опасные связи) записаны в наших геномах и геномах древних людей, которые удалось прочитать ученым.

Профессор Михаил Гельфанд рассказывает свою версию известного романа, а мы с вами попробуем разобраться в опасных связях наших дальних родственников и найти ответы на волнующие вопросы: кто те люди, которые стояли у истоков человека разумного? Что с ними произошло в процессе биологической эволюции? И какое отношение они имеют к нам, живущим в XXI веке?

Гельфанд: Добрый день! Я буду рассказывать про то, кто, до некоторой степени где, заведомо с кем занимался... Ну, а чем – вы сами догадаетесь.

Некоторые древние представления о том, как это происходило, нарисованы на этом плакате какого-то старого и, по-видимому, довольно дурацкого голливудского фильма. Мне его в свое время специально для лекций подарили студенты, и я его теперь всюду вставляю. 

Плакат фильма «Неандерталец», США, 1953 год.

Более научное, но тоже не совсем правильное представление – это вот эта чудесная картинка, которой уже лет семьдесят. Но я еще помню свои детские научно-популярные книжки, которые были устроены так же: сначала были какие-то обезьяны, потом – какие-то обезьяночеловеки, потом австралопитеки, потом неандертальцы, а потом уже и мы выросли из неандертальцев. Неандертальцы по таким классическим представлениям людей, которые занимались антропогенезом, были предками кроманьонцев. 

Это неправда! Потому что уже довольно давно, хотя уже на моей памяти, выяснилось, опять же – по антропологическим данным, без всяких геномов, что неандертальцы – это не наши предки, а кроманьонцы – это фактически мы. Неандертальцы являются сестринской веткой к кроманьонцам, они отделились от ветки, которая идет к нам, примерно полмиллиона лет назад в Африке, убрели, по-видимому, вдоль побережья Средиземного моря через то, что потом стало Турцией, в Евразию и здесь жили долго и счастливо. А потом случилась следующая волна переселения, и в Европу пришли кроманьонцы, где некоторое время существовали и те, и другие, а потом неандертальцы потихонечку исчезли. Это классическая антропология. Было ясно, что в Евразии две ветки людей жили одновременно. 

Вопрос в том, совпадали ли они не только во времени, но и в пространстве. То есть вопрос в том, взаимодействовали они друг с другом и если да, то как. По этому поводу было много разных археологических баталий. Вроде бы были пещеры, в которых неандертальские и кроманьонские слои перемежаются, и это значит, что они если лично и не виделись, то, во всяком случае, жили в одном месте и примерно в одно время. А другие археологи говорили, что в этих пещерах плохая стратиграфия, потому что всё разрыли лисы или другие животные. 

Другой интересный вопрос, насколько вот это общение «лицом к лицу» было тесным. Были какие-то кости, скелеты или черепа, которые вроде бы имели смешанные признаки и тех, и других. В классической картинке это бы трактовали как промежуточные черепа, но мы теперь знаем, что поскольку неандертальцы не предки кроманьонцев, то промежуточных черепов путем прямого наследования возникнуть не может, значит, это результат какой-то гибридизации. Значит, не только виделись, но и интенсивно общались. Ну, а другие люди говорили: «Нет, это вы всё придумываете, на самом деле ничего подобного в этих черепах прочитать нельзя».

А потом, как это часто случается, пришли молекулярные биологи, и баталии более-менее прекратились. Я, собственно, буду рассказывать историю про то, как прекратились одни и начались другие баталии. Началось это в 1997 году, уже довольно давно, когда был определен фрагмент последовательности неандертальской ДНК, самый-самый первый. Был маленький фрагмент генома, митохондрии. Пока не надо понимать, что такое митохондрия, когда надо будет, я расскажу. Есть книжка Сванте Паабо «Неандерталец. В поисках исчезнувшего генома», это история его любви к древней ДНК, и как он эту любовь материализовал в экспериментальных методах – довольно интересная научная автобиография.

Прошло девять лет, и определили фрагменты суммарной длиной миллион нуклеотидов, примерно три сотых процента от всего генома. Вышло одновременно две статьи, сделанные разными методами, но это был фальстарт, значительная часть важных выводов получилась потому, что какой-то лаборант неосторожно чихнул в пробирку. В частности, увидели Y-хромосому, а потом оказалось, что этот неандерталец был девочкой и никакой Y-хромосомы у нее быть не могло. А это означает, что это был именно лаборант, а не лаборантка, потому что, как мы знаем, Y-хромосомы есть только у мужчин. В общем, это не очень считается, но стало ясно, что будущее – вот оно уже стучится в двери. Группа Паабо потратила еще несколько лет, чтобы улучшить методы и придумать, как избежать контаминаций. Наконец десять лет назад – в этом году можно даже юбилей праздновать – опубликовали первый черновой, довольно грубо прочитанный, но, в общем, достаточно полный геном неандертальца. Случилось это 7 мая 2010 года. Что интересно, есть среди авторов этой статьи два российских археолога.

ДНК выделили из нескольких косточек. Основной неандерталец был из пещеры Виндия (Vindija) в Хорватии. И, кроме того, были еще материалы худшей сохранности – то есть кости такой же сохранности, а вот сам молекулярный материал там был худшей сохранности, фрагменты были, короче – из Эль-Сидрона (Cueva de El Sidrón) в Испании, собственно из долины реки Неандер, в честь которой неандертальцы были названы, и из пещеры Мезмайская на Северном Кавказе, в Адыгее. Это вклад России в эту науку. Если кому-то нужен повод для национальной гордости, то, например, можно гордиться тем, что наш неандерталец самый древний.

Самое интересное, что в этой статье было написано: где-то от 1 до 4% генома каждого из нас (в предположении, что среди слушателей нет чистых африканцев) – неандертальского происхождения. Это прямое доказательство того, что они не только виделись, но и довольно тесно общались, такой эффект мог возникнуть только в результате прямой гибридизации. 

Как это показали? Смотрите: каждый красный треугольник и синий квадрат соответствует фрагменту генома примерно в миллион пар оснований. И это геномы двух конкретных, а не усредненных людей. То есть тут должно быть шесть тысяч таких точек. Европеец – это синие квадратики, африканец – красные треугольники. По горизонтальной оси – количество отличий на фрагмент с неандертальцем. А по вертикальной оси – количество различий в этом фрагменте между этим анонимным европейцем или африканцем и одним совершенно конкретным европейцем, которого зовут Крейг Вентер, – это первый человек, геном которого был полностью определен и опубликован. 

Поскольку разные участки генома меняются с разной скоростью, то, соответственно, у каких-то точек много отличий (это фрагменты, которые быстро меняются), у каких-то мало, причем и с неандертальцем, и с Крейгом Вентером; и все эти точки образуют, как им и следует, такое вытянутое облако.

Но есть парадоксальный квадрат, в котором находятся почти только европейские фрагменты. В этих фрагментах мало различий между нашим анонимным европейцем и неандертальцем, но при этом много различий между этим европейцем и другим европейцем Крейгом Вентером.

Это не могут быть участки, которые эволюционируют медленно, потому что тогда с Крейгом Вентером различий тоже было бы мало. Это не могут быть участки, которые эволюционируют быстро, потому что тогда с неандертальцем тоже было бы много различий. Это те участки, которые у нашего анонимного европейца – неандертальского происхождения. И это прямое доказательство. 

Дальше можно просто посчитать долю этих фрагментов в геноме, и окажется, что это где-то 2%, изначальная оценка была – от 1 до 4%, столько в среднем у каждого из нас есть таких фрагментов. Мои неандертальские фрагменты определяются следующим образом: это такие фрагменты моего генома, где я не отличаюсь от неандертальца и сильно отличаюсь от большинства из вас. Вот в этих местах я неандерталец. И это было окончательное, арифметическое доказательство.

Еще незадолго до 2010 года началась охота за неандертальскими костями. Внезапно археологи оказались «царями горы», у них появился уникальный ресурс, на котором можно делать потрясающую науку. В этой охоте добрели до Денисовой пещеры на Алтае. Хорошая пещера, очень уютная, внизу течет неглубокая чистая река, вокруг лес. В пещере есть естественные дымоходы, то есть там можно разводить огонь. А еще у нее оказались уникальные свойства, никто не знает, почему: в тех физико-химических условиях, которые в ней имеются, очень хорошо сохраняется ДНК.

И вот Сванте Паабо со своими товарищами добрели до новосибирских археологов, которые эту пещеру раскапывали уже много лет, сторговались с ними насчет костей и решили: «Круто, у нас сейчас будет много неандертальцев. У нас есть европейские неандертальцы из Хорватии, Испании и Адыгеи, а вот теперь у нас будут еще азиатские неандертальцы». Антропологи давно знали, что на Алтае были неандертальцы. 

Но открылась удивительная вещь, которая была связана с маленькой косточкой, фалангой мизинца. И в ней оказалось достаточно ДНК, чтобы определить геном с хорошим покрытием, в хорошем качестве, – это оказался никакой не неандерталец. Это оказался совершенно отдельный человек, отдельная ветка, тоже параллельная неандертальцам и нам. Назвали их денисовцами в честь пещеры. 

То есть картинка весны 2010 года была устроена так: были примитивные люди, от них отходит ветка Homo erectus, от которых неандертальцы убредают из Африки в Евразию. После начинается дивергенция, разветвление веток, идущих к современным людям, кроманьонцам. Самыми первыми отделились южноафриканские койсанские народы, они после этого довольно долго жили изолированно. Потом всякое разнообразие накапливается в Африке, а одна веточка уходит в Евразию и тут уже распадается на папуасов, восточных азиатов, европейцев.

А картинка осени 2010 года иная, появляется новая ветка, денисовцы. Они чуть-чуть ближе к неандертальцам, чем к нам. То есть они все-таки сестринская ветвь к неандертальцам, но разошлись очень давно. В этом смысле их можно считать полностью независимыми. Далее была гибридизация неандертальцев с общими предками евроазиатов, а также гибридизация денисовца с предками папуасов. То есть денисовской ДНК у нас с вами, в первом приближении, нет. А вот у папуасов – примерно 5% от денисовца. То есть у папуаса 2–2,5% неандертальской ДНК и ещё примерно 5% от денисовца.

Денисовцев мы знаем из одной пещеры, из небольшого набора мелких костей. В этой пещере нет полных скелетов, у нас до сих пор нет ни одной большой кости денисовца, только эти маленькие костные фрагменты. Зуб – можно понять, как оказался в пещере: кому-то выбили зуб, он там и валяется. Как фаланга мизинца оказалась – немножко труднее, но, видимо, тоже какое-то было маленькое членовредительство. Но настоящих скелетов, захоронений денисовцев нет, черепов нет, крупных костей нет, ничего. То есть почти всё, что мы про них знаем, мы знаем из генома. И только из одной пещеры на Алтае (я потом чуть-чуть поправлюсь). Но представить себе заселение Индонезии и Австралии с заходом на Алтай – это очень интересная география. То есть ясно, что на самом деле ареал распространения денисовцев был куда больше. Просто кости не сохранились.

То есть мало того, что мы теперь знаем, что наши предки гибридизовались с неандертальцами, – мы еще знаем, что предки папуасов где-то нашли денисовцев и с ними тоже гибридизовались. 

В 2014 году взяли еще одну косточку из Денисовой пещеры. Она уже побольше, это фаланга большого пальца ноги, уже целых 2 см. Сказали: «О, круто, сейчас у нас будет еще один денисовец». Бабах! Это оказался неандерталец. То есть в той же самой Денисовой пещере жили и денисовцы, и неандертальцы, там есть кости и одних, и других. 

Потом взяли зубы, выделили ДНК из зубов, нашли еще денисовцев, определили, что денисовцы в этой пещере жили примерно 60 тысяч лет, то есть очень долго. (Ну, не то что они там все время жили – этого мы не знаем.) Самые старые денисовские кости – это 110 тысяч лет назад, молодые денисовские зубы – 50 тысяч лет назад. То есть популяция денисовцев была стабильной. Это означает, что она не была маленькой. Группа в тридцать человек 60 тысяч лет не просуществует на одном и том же месте. Получается, как будто есть такая большая картина, а мы протерли маленький-маленький фрагментик и его разглядываем, а всё остальное еще как-то замазано и не видно. То есть денисовцев на самом деле было, по-видимому, дофига.

Теперь: что мы можем с этим делать, с этой радостью? Мы можем взять наши с вами геномы, много-много геномов современных людей. У каждого из них примерно 2% неандертальских фрагментов. У разных людей эти фрагменты разные. Поэтому если мы определим эти фрагменты у разных людей, а потом все их объединим, то мы реконструируем геном того неандертальца, который, собственно, с нашими предками гибридизовался. Можно это сделать отдельно для азиатов, отдельно для европейцев.

Что здесь полезно понимать? Две вещи: первая – хорошо, если этот неандерталец был один конкретный. На самом деле, скорее всего, это не так, а значит, мы реконструируем некоторую химеру. Потому что у одного человека неандертальские фрагменты от одного неандертальского предка, у другого – от другого, а мы их реконструируем в нечто среднее. И это, в принципе, не безумно страшно, мы привыкли с этим работать, потому что самый первый геном человека – он тоже химера, он скомбинирован из последовательностей нескольких людей. Но это просто полезно иметь в виду. А второе интереснее – мы видим, что эти фрагменты где-то лежат плотно, а где-то неандертальских фрагментов очень мало. Это то, что называется «неандертальские пустыни», это все большие фрагменты хромосом, многие миллионы пар нуклеотидов. Есть такие «неандертальские пустыни», где неандертальских фрагментов практически нет. И это вы пока что запомните, а я потом из анализа этих фрагментов буду делать великую науку.

Потом провели еще одно сравнение, не просто для европейцев и азиатов, а для представителей разных популяций. И видно, что неандертальские фрагменты у разных популяций сохранились примерно одни и те же, и «пустыни» у всех примерно в одних и тех же местах. Это означает, что эти «пустыни» – не случайность, в них имеется какой-то биологический смысл. Если изучать людей из Океании, то видно: «неандертальские пустыни» и «денисовские пустыни» довольно часто друг с другом пересекаются.  

А почему это фрагменты? Сейчас некоторый важный кусочек биологии. Я рассказал кусочек математики, сейчас я попробую рассказать кусочек биологии. Смотрите, вот папа, его хромосомы. Давайте считать, что у нас только одна пара хромосом, для простоты. Вот у папы есть две хромосомы. У каждого из нас каждая хромосома присутствует в двух копиях. Но, опять-таки, кроме половых, но про них речи нет. Вот, соответственно, мама, ее хромосомы, тоже пара. И вот они в разных сочетаниях комбинируются у детей. 

Откуда эти хромосомы взялись? У каждого ребенка одна хромосома приходит от папы, а вторая хромосома приходит от мамы. Просто так устроено клеточное деление. И, соответственно, так устроен процесс оплодотворения. Это – бабушка с дедушкой по отцовской линии, а это – бабушка с дедушкой по материнской линии. Вот у папы одна хромосома от соответствующего дедушки, другая хромосома от соответствующей бабушки, и он каждому ребенку отдает либо одну из этих хромосом, либо другую. Что это означает? Если мы посмотрим сюда внимательно, это бы означало, что никакой ребенок не может быть похож разными признаками сразу на всех бабушек и дедушек. Что если я похож на дедушку по отцовской линии, то я уже не могу быть похож на бабушку по отцовской линии в каком-то другом признаке. И, соответственно, то же самое с другой стороны. 

Но на самом деле так не происходит. Внук может быть в каких-то разных деталях, признаках похож сразу на всех из своих бабушек и дедушек. Почему так получается? Ну, во-первых, хромосом много, и разные хромосомы встречаются в разных комбинациях. Но есть еще более тонкий молекулярный механизм, который называется «рекомбинация», он состоит в том, что хромосомы в этой паре могут порваться и концами пересоединиться. То есть у нас получается химерная хромосома: она частично состоит из дедушкиного фрагмента, а частично – из бабушкиного. Вот у отца такое случилось. И у мамы такое случилось. И рекомбинации случаются достаточно часто, чтобы признаки перемешивались. Вообще, это очень важный кусок биологии. Рекомбинации, по-видимому, объясняют, зачем вообще нужно половое размножение, почему нельзя просто делиться, как бактерии. Хромосомы рвутся и меняются местами, поэтому у меня нет цельной неандертальской хромосомы. Если бы рекомбинации не было, то у меня либо бы ничего неандертальского не было вообще, либо неандертальская ДНК была бы целыми хромосомами. А она у меня фрагментами на разных хромосомах. И так получается потому, что при рекомбинации хромосомы рвутся. 

Это означает, что фрагменты неандертальской ДНК с каждым делением становятся короче. Их доля, доля генома, покрытого неандертальской ДНК, не уменьшается, но сами фрагменты становятся короче. А это означает, что по распределению длин этих фрагментов мы можем судить о том, когда гибридизация случилась. Если все эти фрагменты очень короткие, гибридизация случилась давно. Если эти фрагменты относительно длинные, это означает, что они не так сильно порвались, значит, гибридизация случилась недавно.

У нас есть чудесная бедренная кость кроманьонца из Усть-Ишима, это в Томской области. У этого древнего кроманьонца, жившего примерно 45 тысяч лет назад, уже есть неандертальские аллели, примерно столько же, сколько у нас, может быть чуть-чуть больше. Денисовских – нет. Но эти фрагменты в среднем где-то от двух до четырех раз длиннее, чем у современных людей. То есть усть-ишимец ближе к событию гибридизации, чем мы.

Дальше можно опять-таки написать какие-то уравнения и оценить, когда эта интрогрессия случилась. Если мы по радиоуглеродному датированию этой кости знаем, что усть-ишимец жил 45 тысяч лет назад, и знаем распределение длин неандертальских фрагментов у него и у современных людей, мы можем оценить, сколько поколений прошло. И гибридизация случилась где-то 50–60 тысяч лет назад. Почти сразу после того, как предки кроманьонцев вышли из Африки где-то 70 тысяч лет назад.

Можно взять другого древнего кроманьонца – из Костенок, в Воронежской области. Эту кость когда-то откопали, а для молекулярных исследований ее нашли в Эрмитаже, где она с двадцать-такого-то года живет. Оказалось, что у человека из Костенок есть немножечко дополнительной примеси неандертальской ДНК. 

То есть у нас все эти события начинают умножаться, мы видим их всё больше и больше. В истории человека из Костенок было две гибридизации – общая со всеми и своя, новенькая. А вот это (на слайде) – страшная, ужасная загадка, про которую я еще расскажу. 

И еще немного боковая история, но интересная. В Румынии есть пещера Оасе, то есть «пещера костей». Там была найдена кость, которой 40 тысяч лет, целая челюсть, про которую антропологи уже довольно давно подозревали, что это кость какого-то гибрида, потому что в ней комбинировались признаки кроманьонца и неандертальца. И это оказался удивительный парень. У него неандертальские фрагменты оказались колоссальной длины, иногда почти что полхромосомы. Это означает, что этих рекомбинаций произошло очень мало, а гибридизация случилась совсем недавно. И можно посчитать, что неандертальцем был его прадедушка или в крайнем случае прапрапрадедушка, всего от четырех до шести поколений. Чтобы это представить себе: у Александра Пушкина прадедушкой был Ибрагим Петрович Ганнибал, выходец из Эфиопии, если я правильно помню, а у этого парня прадедушкой был неандерталец.

Это тупиковая популяция, их потомков в современной Европе не находится, но, опять-таки, еще одно независимое событие гибридизации.

Можно посмотреть долю неандертальских фрагментов у этих древних кроманьонцев. Одно исследование показало, что доля неандертальских фрагментов со временем снижается, а это значит, что отбор их постепенно вымывает, они не очень хороши. Но сразу была опубликована другая статья, которая, напротив, показывает, что если сделать поправку на определенный артефакт, то доля неандертальских фрагментов со временем не уменьшается. То есть это означает, что отбор против них не действует, что ничего в них плохого нет. 

И дальше начинается вот этот роман в геномах, который я обещал в названии лекции. Потому что люди секвенировали всё больше и больше геномов современных людей, разрешение вычислительных методов увеличивалось, методы становились более тонкими, более детальными, и мы стали видеть больше всего. Оказалось, что денисовские варианты на самом деле есть в геноме не только у папуасов, но и у восточных азиатов, у тех же китайцев, просто поменьше.

Чем больше данных, тем более сложные сценарии удается понять: что происходило и когда. Оказалось, что не только в геномах кроманьонцев есть неандертальские фрагменты, но и наоборот: в геномах неандертальцев есть кроманьонские фрагменты. А именно не у всех неандертальцев, а у алтайского неандертальца.

Скорее всего, 50 тысяч лет назад ребенок оставался жить с матерью и в той группе, к которой мать принадлежала. Соответственно, самый первый потомок – полукровка, потом эти неандертальские фрагменты (если это кроманьонское племя) постепенно распространяются среди всех, усредняются, и у всех становится понемножку. Это чистая арифметика, основанная на том самом процессе рекомбинации. То есть, видимо, папа был неандерталец, встретился где-то с мамой, мама счастливо забеременела, вернулась к своим родичам в свое племя, там родила, и там этот ребеночек жил и вносил свой вклад в генофонд этого племени.

А бывает наоборот: мама была неандерталка, папа был кроманьонец. И всё то же самое, только наоборот: опять они встретились, всё произошло, мама-неандерталка вернулась к своим неандертальцам, и этот кроманьонско-неандертальский полукровка – у него тоже были какие-то свои дети, внуки и всё прочее, и постепенно теперь уже кроманьонские фрагменты начали расползаться по этому неандертальскому племени.

Могло быть и так, и так. И это уже такой вполне роман.

У восточных азиатов нашли два независимых потока денисовских генов, то есть с денисовцами тоже было несколько гибридизаций. 

Благодаря большому объему данных, мы можем посмотреть, какой именно неандерталец всем этим занимался, с каким именно неандертальцем гибридизовались. Это европейские неандертальцы. Гибридизация случилась примерно 70 тысяч лет назад, после того как европейские неандертальцы разделились с алтайскими, что было примерно 150 тысяч лет назад, но до того, как европейские неандертальцы начали разделяться друг с другом. Там есть еще отдельная история про ранних и поздних неандертальцев, бог с ней пока.

Два года назад случилась история вообще фантастическая. Очередной зуб из Денисовой пещеры. Мы знаем уже, что он может быть неандертальским, а может быть денисовским. А этот оказался пополам. Это оказалась чудесная девочка, у которой мама была неандерталка, а папа был денисовец. Эта девочка была чистой полукровкой. Это не прадедушки, как у того румынского парня, а это прямо мама и папа, родные. То есть это гибрид первого поколения. 

И дальше люди оценивали древность разных костей в Денисовой пещере. У нас есть четыре индивидуума денисовских, три индивидуума неандертальских; видно, что они очень сильно пересекаются, – вот эта девочка, которая 100 тысяч лет назад была плодом этой связи. То есть они в Денисовой пещере действительно жили то одни, то другие, то все вместе, в общем как-то там всё это происходило очень бурно.

Чагырская пещера, совсем рядом с Денисовской пещерой, тоже на Алтае, совсем свеженькая статья – май 2020 года. Там тоже неандерталец, но он совершенно не близкий родственник алтайскому неандертальцу из Денисовой пещеры. Я говорил «алтайский неандерталец», а теперь понятно, что так говорить нельзя, потому что на Алтае было минимум две независимых ветви неандертальцев, живших немножко в разное время, то есть чагырский неандерталец и денисовский неандерталец друг другу не ближайшие родственники.

У нас нет денисовских скелетов. Мы не знаем, как они выглядели. Но что мы можем сделать: мы можем попробовать их реконструировать по геному. Что люди сделали: они взяли много-много современных людей, определили варианты генов, которые влияют на развитие тех или иных костей, тех или иных фрагментов скелета, валидировали это на современных людях, проверили, что это предсказание действительно правильно работает, что мы можем по вариантам генов определить длину каких-то костей, их взаимные размеры, такого сорта вещи. Далее валидировали это еще и на неандертальцах. Потому что про неандертальцев мы знаем и геномы, и скелеты. Вроде бы, тоже сработало. А потом применили эту методику к денисовским геномам, где уже никаких скелетов нет. И вот нарисован денисовский скелет, реконструированный по геномным вариантам. Даже попробовали портрет этой денисовской девочки нарисовать, она тут какая-то получилась очень недобрая, это я не знаю, почему.

Если мы возьмем человека и возьмем его неандертальские варианты, какие признаки эти варианты могут принести? Цвет волос – это понятно, структура кожи и волос – тоже понятно, иммунные варианты генов у нас неандертальские – понятно, почему: неандертальцы жили в Евразии долго и приспособились к местным патогенам. И когда предки кроманьонцев пришли из Африки, то местные варианты генов иммунной системы оказались полезны, и они в популяции хорошо распространились. Носители неандертальских вариантов генов иммунной системы получили преимущество, потому что они были более приспособлены к местным патогенам.

Много всяких психологических признаков – только что из этого правда, это еще надо разбираться – но вроде бы по разным статьям согласованно проходит идея, что неандертальские варианты генов предсказывают, будет ли человек курить, то есть что он скорее будет курить, всякие депрессии (ну, это связано с курением, по-видимому), чувствительность к боли – тоже совсем свежая статья, что какой-то вариант гена, который усиливает чувствительность к боли, у нас неандертальского происхождения. Ну, у кого-то из нас. Всякие истории, связанные с обменом веществ, с ростом, – в общем, у нас есть куча неандертальских вариантов, которые приносят какие-то свои варианты. Тут по разным статьям можно это собирать, я это давно делал, думаю, что сейчас этот список был бы гораздо длиннее. Ну, только что из этого правда – это надо еще долго разбираться.

Есть чудесная история, я ее расскажу, она совершенно замечательная. Тибетцы. Люди живут в Тибете, в горах. Если кого-то из нас отправить на высокогорье и еще дать физическую нагрузку, то мы помрем, у нас случится высокогорная болезнь, она известна альпинистам, и причина этой болезни вот какая: организм чувствует недостаток кислорода, и включается естественный физиологический механизм производства эритроцитов – клеток крови, которые переносят кислород, красных кровяных телец. И поскольку это сильное голодание, то эритроцитов делается столько, что они просто забивают мелкие капилляры, и человек умирает. А тибетцам – ничего, они там бегают со своими рюкзаками, нормально. Оказалось, что вот почему: есть ген EPAS1, он определяет приспособленность к высокогорью. Вообще генетически тибетцы очень похожи на китайцев. Но этот конкретный вариант этого гена у тибетцев совсем другой. 

И вот мы видим очень характерный паттерн у большинства китайцев, и мы видим очень характерный и совершенно другой паттерн у тибетцев. Видно, что некоторые тибетцы этот ген имеют все-таки в китайском варианте, но у большинства он совсем другой. И что же это за чудесный вариант? А это вариант денисовский. Мы видим, что тибетцы схватили вариант этого гена у денисовца. А между прочим, это только отсюда, из Москвы, что Тибет, что Алтай – горы где-то там далеко. На самом деле это совершенно разные места. И опять-таки это означает, что денисовцы были не только на Алтае, но и с тибетцами где-то встречались, и тибетцы схватили вариант этого гена от денисовца, и он оказался страшно полезным, приспособительным именно для условий высокогорья. 

Там фишка в том, что разрывается эта связь между кислородным голоданием и производством эритроцитов. То есть тибетцы и денисовцы, наверное, были бы плохими стайерами, плохими марафонцами, зато в горах это оказалось полезно и хорошо.

Дальше интересная вещь. Уже другая статья. Люди взяли геномы разных тибетцев, живущих на разной высоте. И оказалось, что чем выше живет тибетец, тем больше у него будет доля денисовской ДНК. Возможно, нам это что-то говорит про то, где денисовцы жили.

Дальше оказалось (это я уже упоминал), что денисовские варианты есть не только у папуасов, но и вот у тибетцев они нашлись, а кроме того, они нашлись у эскимосов, причем не простых, а гренландских. Где вся эта история с Алтаем и Тибетом, а где Гренландия, да? Нашлись два гена, которые много у кого есть, но у эскимосов (кажется, теперь полагается говорить «инуитов») оказались тоже очень приспособительными, почти у всех инуитов денисовские варианты этих генов. Это гены, которые много на что влияют: на развитие скелета, на жировую ткань, на форму лица – в общем, много на что.

У каких генов древние варианты оказались плохими? Это как раз те гены, которые находятся в «неандертальских и денисовских пустынях». Это, в основном, гены, связанные с мужской фертильностью и вообще с качеством сыновей. Это гены, мутации в которых приводят к мужской стерильности; это гены, которые работают в семенниках; это гены, которые живут на половых хромосомах, и это всё такой комплекс генов, которые влияют на качество самцов. Это означает, что мальчики в этих смешанных браках были так себе. То ли вообще были дохлые мальчики, то ли мальчики, может, были и ничего, но детишек иметь не могли. То есть этот неандерталец мог быть мужчиной, мог быть женщиной, но надеяться на то, что у него через сыновей будут хорошие внуки – такого не было. А через дочерей – сколько угодно. То есть наши неандертальские фрагменты пришли, в основном, по женской линии. 

Ну, а дальше можно смотреть, какие гены у нас быстро менялись по сравнению с неандертальцами. Это всякие гены, связанные с обучаемостью, развитием мозга и гиперактивностью. Еще видно, что в нашем геноме устроено не так, как в неандертальском: например, у нас случилась дупликация гена амилазы (амилаза – это фермент, который расщепляет крахмал), это приспособление к питанию всякими клубнями и корневищами.

Ну, а теперь... Я всё намекал, что пока то, что я рассказывал, – это цветочки, а настоящие ужасные тайны начинаются только сейчас. Вот они начинаются. Ужасные тайны связаны с митохондриями. Митохондрии – это клеточные органеллы, у них тоже очень интересная история: это бывшие бактерии, которые превратились сначала в симбионтов, а потом и вообще в органеллы, полностью потеряли независимость. А чем они замечательны – тем, что у них есть свой собственный геном. Это коротенькие геномы, там 17 тысяч «букв» всего. В ядерном геноме 3 млрд букв, а в митохондриальном – всего 17 тысяч, но зато каждый митохондриальный геном в каждой клетке присутствует в большом количестве копий. Каждый фрагмент ядерного генома присутствует в двух копиях, а каждый фрагмент митохондриального генома присутствует в сотне копий. Поэтому доза каждого фрагмента мтДНК на клетку больше. И это означает, что когда мы смотрим на сильно деградировавшую древнюю ДНК, то первое, что мы оттуда поднимем, будет как раз ДНК митохондрий. 

Самые первые неандертальские фрагменты, которые определили, как раз были митохондриальными. А еще важное свойство митохондрий – они передаются строго по материнской линии. То есть Y-хромосомы есть только у мужчин, и они передаются от мужчины к мужчине, от отца к сыну, а митохондрии есть у всех, но независимо от того, мужчина вы или женщина, ваши митохондрии будут от мамы.

И можно смотреть, скажем, всякие истории про разнообразие митохондрий: например, можно смотреть, что случилось в Европе примерно 50 тысяч лет назад. Для этого взяли мтДНК из разных останков и увидели, что можно считать родословное дерево разных неандертальцев. Мы видим, что молодые европейские неандертальцы – все друг другу близкие родственники. Они из разных мест в Европе пришли, но они все очень похожи друг на друга. А старые европейские неандертальцы и азиатские неандертальцы – они гораздо разнообразнее. Это означает, что в какой-то момент 50 тысяч лет назад всё разнообразие неандертальских геномов в Европе исчезло. И потом стало возникать заново из какой-то довольно маленькой группы. Это означает, что большинство неандертальцев 50 тысяч лет назад вымерло. Только немножко остались, они потом обратно Европу заселили. А в Азии всё было нормально, в Азии и молодые, и старые неандертальцы – они все достаточно разнообразны.

Что же ужасного случилось в Европе 50 тысяч лет назад? Ледник. Это как раз время наибольшего оледенения. А в леднике жить довольно хреново, особенно неандертальцу. И вот они все, бедные, тогось. Почти все. 

Но это ладно, это чтобы вы просто немножко привыкли к идее митохондрий и материнского наследования. А вот это уже ужастик, если посмотреть на все митохондрии вместе. Койсаны отделились первыми, большое разнообразие африканцев, веточка, которая побрела в Европу и в Азию. Отдельно – неандертальцы, которые от нас отличаются примерно на полмиллиона лет, а вот денисовская митохондрия совсем другая. То есть мы-то знаем, что по ядерному геному денисовцы – ближайшие родственники с неандертальцами, а по митохондриальному геному вовсе не так. Денисовская митохондрия совершенно неизвестно откуда взялась. И она отделилась от прочей человеческой митохондрии где-то примерно миллион лет назад. Кто там жил миллион лет назад? А это как раз время, когда эректусы отделяются. 

Дальше, в Испании есть пещера Сима де лос Уэсос, тоже «пещера костей». В ней самой старой кости, из которой удалось выделить ДНК, примерно 300–400 тысяч лет. Это тоже большая бедренная кость. И по митохондриальному дереву это как раз оказались ближайшие родственники денисовцев. А по ядерному геному – нормально, это ближайшие родственники неандертальцев. То есть у нас получается противоречие между наследованием по материнской линии и наследованием вообще, в ядерном геноме.

Это, на самом деле, довольно частая история, называется «интрогрессия», когда какой-то фрагмент генома после гибридизации фиксируется от одного из предков. То есть большая часть размывается и ее не видно, а какой-то фрагмент фиксируется. В классической хозяйственной селекции этим непрерывно пользуются. 

И здесь интрогрессия случилась как раз по митохондриальному геному. Такая же история случилась с белыми медведями: белые медведи по ядерному геному – это совершенно отдельный, самостоятельный вид, а митохондрия у всех современных белых медведей – от бурой медведицы. Даже известно, где она жила: 100 тыс. лет назад в Ирландии. А если взять ископаемого белого медведя из вечной мерзлоты и его митохондриальный геном посмотреть, то он совершенно другой. То есть эта митохондрия бурой медведицы захватила все геномы всех современных белых медведей. И похоже, что то же самое случилось с денисовцами, во всяком случае с теми, которых мы знаем.

Хотя может быть другое объяснение, в которое четыре года назад поверить было нельзя. Возможно, что всё было наоборот, что денисовец сохранил древнюю митохондрию от общего предка с неандертальцем, и эта же митохондрия была у этих людей в Сима де лос Уэсос 300 тысяч лет назад. А неандерталец схватил митохондрию от кроманьонца. В 2017 году, когда это впервые опубликовали, я в это совершенно не поверил, нашел там какие-то несообразности в этой статье. А сейчас люди сделали аккуратные работы, причем посмотрели еще и на Y-хромосомы, которые передаются, наоборот, по отцовской линии, и «по новейшим распоряжениям партии и правительства» картинка выглядит так, что у неандертальцев и митохондрии, и Y-хромосомы пришли от кроманьонцев в результате гибридизации. Ядерный геном, обычные соматические хромосомы у них свои, с ними всё хорошо, а вот Y-хромосома и митохондрия у них от кроманьонцев.

Как такое могло случиться и почему? А это как раз следствие того, что популяция была маленькая, генетически, по-видимому, не очень мощная из-за инбридинга и маленьких групп, из-за ослабленного отбора, и эти половая Y-хромосома и митохондрии в этой ситуации оказались у кроманьонцев более мощные. И в результате положительного отбора в неандертальской популяции закрепились; хотя тут, возможно, и случайного дрейфа могло хватить, это уже надо считать. Во всяком случае, у тех неандертальцев, которых мы видим. 

Но, опять-таки, про митохондрии таких примеров много – у белых медведей, у африканских слонов такая же история. А вот чтобы Y-хромосома в результате гибридизации заменилась – это, пожалуй, первый пример, и это удивительная вещь.

А дальше начинается полная безнравственность. Во-первых, оказалось, что у африканских геномов тоже есть немножечко неандертальских аллелей. Это опять-таки свежая статья, февраль 2020 года. Как такое могло произойти? Может быть два сценария. Первый – это какая-то древняя гибридизация между какими-то африканцами, еще до выхода в Евразию, и неандертальцами, то есть это какой-то поток кроманьонских генов из Африки в Евразию, который в геномах неандертальцев свои следы оставил. Возможное объяснение номер два – это обратное скрещивание: это неандертальцы скрестились с евроазиатами, а потом какие-то из этих евроазиатов вернулись в Африку и неандертальские варианты через себя обратно в Африку дотащили.

Я говорил, что неандертальские фрагменты в моем геноме можно определить, сравнивая мой геном с неандертальским. Но на самом деле это не обязательно. Если просто в моем геноме найдется фрагмент, которым я ни на кого больше не похож, это означает, что это фрагмент какого-то постороннего происхождения. Просто по сравнению со средним уровнем сходства в этой области генома. И эту идею тоже можно реализовать алгоритмически. А дальше мы делаем вот что: мы берем программу, которая реализует эту идею – просто давайте смотреть современных людей, разных индивидуумов, смотреть, где они сильнее всего отличаются от всех прочих. Дальше мы можем валидировать эту программу на тех же неандертальцах. То есть мы сначала забываем, что у нас есть неандертальский геном, – мы помним, что неандертальцы есть, но забываем, что есть неандертальский геном, – реконструируем эти потенциально неандертальские фрагменты, а потом сравниваем их с первым методом, который неандертальский геном использует явно, и убеждаемся, что мы реконструировали примерно то же самое, то есть метод работает. А теперь давайте его применять, например, к африканцам. И мы увидим, что у южноафриканских пигмеев и у центральноафрканских пигмеев есть какие-то фрагменты, которые там взялись неизвестно откуда, они в этих фрагментах не похожи ни на какие из соседних народов. И это не быстро эволюционирующие фрагменты, потому что все остальные люди в этих фрагментах не сильно друг от друга отличаются, а вот эти племена отличаются очень сильно.

И дальше эту идею в разных вариантах можно применять, и оказывается, что и у тибетцев в геноме есть вклад неизвестно от кого, и у индийцев, у людей, живущих в Индии, есть фрагмент неизвестно от кого, и у денисовцев, как я обещал, вот у них есть эта таинственная митохондрия, а еще у них есть фрагменты ядерного генома тоже неизвестно от кого. И весь этот неизвестно кто разделился с современными людьми где-то примерно миллион лет назад. Тогда сапиенсов не было, тогда были эректусы. С классической антропологической точки зрения. Миллион лет назад – это времена эректусов. То есть какие-то люди отделились от общих предков уже теперь нас всех – и кроманьонцев, и денисовцев, и неандертальцев – миллион лет назад, а потом разные группы современных людей, и денисовцев в том числе, с этими неизвестно кем встречались и тоже гибридизовались. 

Это свежак, работа августа 2020 года. Люди оценивали все эти древние вклады, сделали тонкие программы, и они увидели что? Они увидели, что примерно 200–300 тысяч лет назад неандертальцы нахватали фрагментов ДНК от кроманьонцев. То есть это то, о чем я говорил: что это какая-то древняя миграция кроманьонцев из Африки в Евразию, которая археологически никаких следов не оставила, а в геномах неандертальцев – оставила. Примерно 1% денисовских геномов происходит не от сапиенсов, то есть вообще неизвестно от кого, от кого-то левого. А дальше, поскольку денисовцы сначала гибридизовались неизвестно с кем, с эректусами, скорее всего, а потом они гибридизовались с кроманьонцами, с папуасами, то они эту неизвестно чью ДНК затащили в ходе вторичной гибридизации к кроманьонцам. То есть у папуасов примерно 1% генома не сапиенсовский. Ну, как бы не непосредственная гибридизация, а через денисовцев.

Борис, узнали ли вы что-то новое?

Долгин: Да, конечно. Много-много нового, надо сказать. Ну, то есть картина существенно обогатилась. Она существенно обогатилась и по тому, как выглядит история наших скрещиваний и, видимо, миграций, и по методам, конечно. Гораздо больше методов было представлено, и мне кажется, что для слушателей это тоже очень интересно как некоторое такое введение в методы, которыми работают для выяснения такого рода вещей.

Гельфанд: Да, почему я люблю рассказывать эту лекцию – это та наука, которая происходит прямо сейчас. Я в самом начале говорил, что последние слайды, которые я показывал, – это слайды августа. И там какие-то вещи отпадают, часть того, что я рассказывал, может модифицироваться еще через некоторое время. Там есть какие-то очевидные противоречия в том, что я говорил, так что очень внимательный слушатель, на самом деле, мог бы меня пару раз поймать. Но это нормальная жизнь. Тут еще видно то, что Борис сказал: тут видно не только как устроена история истории, а как через некоторое время будет устроена история науки.

Долгин: У нас огромное количество вопросов. Я начинаю о них говорить. Есть один не по теме, но имеющий отношение к научной популяризации, он будет в конце. Начну с того, что имеет прямое отношение к теме. «Каковы особенности с биоинформатической точки зрения работы с частично фрагментированной ДНК?»

Гельфанд: Особенности какие… Ну, во-первых, это страшно муторно. Там же основная проблема с древней ДНК в том, что это очень маленькие дозы, и очень велика опасность контаминации. Фальстарт 2006 года был связан с тем, что просто ДНК, которая летает с пылью в воздухе комнаты от того, что там кто-то чихнул, – даже не надо в пробирку чихать, достаточно просто разговаривать в комнате, –сопоставимо с количеством ДНК, которая у нас в образце. Там какие-то безумно сверхстерильные комнаты делают для того, чтобы с этой ДНК работать, хуже, чем с какими-нибудь ужасными патогенами. 

С другой стороны, это и хорошо, потому что по степени фрагментированности и по тем химическим модификациям, которые случаются, вы можете оценить долю контаминации в ваших результатах. Еще одна сторона, чисто биоинформатическая: фрагменты все коротенькие, и ясно, что вы полный геном собрать из таких коротких фрагментов не можете, поэтому там любой геном на самом деле восстановлен картированием этих фрагментов на референсный геном современного человека. 

Вот что мы не можем изучать – мы не можем изучать большие геномные перестройки. Мы их можем изучать, сравнивая современных людей, какие-нибудь транслокации, когда фрагмент куда-то прыгнул. С фрагментированными геномами мы этого делать не можем.

А с генетической точки зрения люди, конечно, изобрели кучу новых методов для детекции всей этой гибридизации. Это не совсем моя область, на самом деле. Я ее люблю и за ней слежу, но на совсем технических деталях я могу поплыть, но вот что видно – что люди изобрели кучу новых генетических тестов, причем таких тестов… Вот в чем специфика: любая современная генетика работает с геномами современников. Это люди, которые живут в одно и то же время. У вас нет оси времени в нормальной современной популяционной генетике. А в древней ДНК у вас появляется еще ось времени. Вы можете учитывать, что кто-то старше кого-то. И от этого тоже появляется большое количество чисто методических приемов, которые напрямую с этим работают. Ну, вот поправки, про которые я говорил: уменьшается доля неандертальских фрагментов со временем или не уменьшается? Там ось времени явно участвует. 

Это знаете на что похоже немножко? Это похоже на то, как сейчас вирусов изучают вот этих наших ужасных. Там тоже существенна не только сама последовательность, но и в какой день у пациента ее забрали. Методы совсем другие, а вот эта особенность действительно довольно забавная.

Долгин: «Как можно изучать эффекты неандертальских вариантов генов? Паабо вроде бы делает ГМО-мышей с человеческими вариантами генов. По-вашему, это разумное исследование?» 

Гельфанд: Можно делать так. Можно на клеточных линиях еще делать. Там не очень понятно, какой контроль, потому что если вы мыши затаскиваете человеческий ген, то там основное потрясение от того, что он просто не мышиный, а уж он там неандертальский или кроманьонский – это следующий вопрос. Но то, что я показывал, во всяком случае, – это просто классическая генетика. У вас есть связь вариантов генов с какими-то физиологическими, или анатомическими, или психологическими особенностями, которые вы видите просто классическими генетическими методами. А дальше вы видите, что какие-то из этих вариантов – неандертальского происхождения. Тут то, что я показывал, – это не экспериментальные работы, это классические генетические работы, просто с учетом того, что у вариантов может быть такое вот необычное происхождение.

Долгин: «Почему в России пока нет палеогенетических лабораторий мирового уровня?»

Гельфанд: А почему в России вообще не очень много науки мирового уровня? Ну, во-первых, таких лабораторий во всем мире на самом деле две-три. И это Паабо и его ученики, в основном. Это очень тяжелая техника. Это первая вещь. Вторая вещь – что в России вообще с великой биологией… В России есть хорошая биология, несомненно. Но так, чтобы в России была такая же великая биология, как великая математика и великая физика – такого нет с 1948 года, с известной сессии ВАСХНИЛ, когда на 20 лет развитие биологии просто остановилось. Причем это были критические 20 лет, когда формировалась современная биология. И это отставание мы до сих пор не преодолели. Ну, а дальше я могу подробно обсуждать вообще состояние науки в современной России, но это тема другой лекции.

Но, с другой стороны, Россия же великая сырьевая держава. Мы себя позиционируем как сырьевую державу. И во всех этих статьях про неандертальскую ДНК довольно часто бывают российские соавторы ровно как производители сырья – это люди, которые откопали кости и их принесли. А уже там третий передел и четвертый передел – это уже не наше, мы в этих статьях участвуем исходным материалом. 

Долгин: «Интересуетесь ли вы исследованиями, относящимися к более поздним периодам? Например, мезолитическое население Европы было темнокожим, а до бронзового века еще и лактозу не переваривало». 

Гельфанд: Я понял. Нет. Это очень интересная наука про реконструкцию более молодой истории, популяционная генетика, там тоже куча всего чудесного сделана со старыми костями. Например, последнее из того, что я знаю, – что таки поняли, какая археологическая культура была носителями праиндоевропейского языка. Было много разных теорий, но сейчас всё, привязали это к ямной культуре, и вроде бы плотно привязали. Это была одна из трех основных теорий, но вроде бы она теперь всех победила. 

Вот Вячеслав Всеволодович Иванов считал, что ямная культура – это вторичная родина индоевропейцев, не основная. Он их всё хотел в Переднюю Азию посадить по лингвистической реконструкции. Я только что эту книгу, двухтомник Иванова–Гамкрелидзе, случайно нашел у себя и перечитал. И они как раз ямную культуру упоминают, но в качестве вторичной родины части индоевропейцев. А похоже, что таки это она была.

Там какие-то чудесные истории, как происходило продвижение земледелия в Европе. Я этим интересуюсь, но лекции я читать про это не умею, потому что эта отдельная очень большая область, есть люди, которые ее знают гораздо лучше меня. В некоторых неандертальских работах я все-таки участвовал, а это – просто другая область, колоссальная, с совершенно другими методами и очень интересная, но я про нее хорошо рассказывать не умею.

Долгин: Еще один вопрос от того же автора связан с лактозой у ряда азиатских народов, с невозможностью переработки и при этом с активным использованием кисломолочных продуктов. Точнее, в вопросе просто говорится о молочных, но перечисляются дальше, конечно, кисломолочные.

Гельфанд: Ну, смотрите, это же известная вещь, что люди, которые не могут пить молоко, при этом могут пить кефир. Потому что кисломолочные бактерии, а именно лактококки и лактобациллы, эту лактозу радостно сожрали, и теперь можно есть. Это известный эффект, что кисломолочные продукты лучше усваиваются людьми с лактозной непереносимостью. Но, опять-таки, я это от общей культуры немножечко знаю, но специальность это не моя. Но в принципе я, по-моему, ответил. Это, скорее, вопрос не про генетику, а про микробиологию. Это бактерии, которые всё это переварили.

Долгин: «Гуманизированные мыши с человеческим FOXP2 вроде бы пищат по-другому. А как еще изучать эффекты неандертальских аллелей? На людях – нельзя. Пытаются на органоидах, но публикаций пока негусто».

Гельфанд: Это вопрос о том, какие вы эффекты хотите изучать. Если вы хотите изучать психологические эффекты – ну, наверное, да, придется мучать мышей, но лучше, наверное, мартышек. Потому что то, что эти мыши пищат по-другому – я бы внимательно разглядывал эти работы… Я объясню, в чем дело: есть ген FOXP2, который отвечает за развитие речи. И люди с мутацией по этому гену – дислексики, но при этом мышление у них сохранное. Я вообще даже не понимаю, как это может быть, потому что я привык думать, что люди думают посредством языка. Но вот так про это пишут, во всяком случае, я не психолог, я не знаю, что имеется в виду. У неандертальцев ген FOXP2 такой же, как у нас, если я правильно помню. Но вся область вокруг этого гена – это «неандертальская пустыня», вот то, что я упоминал. То есть похоже, что неандертальский вариант всей этой области для современного человека был плохой. И, естественно, приходит в голову в этом месте начать махать руками и говорить, что у неандертальцев речь была устроена как-то по-другому. Что это означает: что дело не в самой последовательности белка. (Я сейчас могу немножко приврать, не помню этой истории хорошо.) Кажется, что ген тот же самый, а регуляция этого гена другая, он включается и выключается немного по-другому. Так же, как с лактозой, на самом деле: там тоже дело не в варианте самого гена, а в вариантах регуляторных.

И дальше да, были какие-то работы про этих мышей, которые начинают по-другому пищать. Там этот ген интересный, он у птиц есть, и там он тоже как-то влияет на то, как певчие птицы учатся петь. Он работает в голове, как-то определяет прорастание нейронов друг к другу. 

То есть похоже, что эта функция гена, связанная с речью, с коммуникацией, – это  очень древняя история, и тогда действительно можно его сажать в мышей и смотреть, что меняется. Интересный вопрос, что будет, если этим мышатам пересадить кроманьонский вариант. Наверняка такой контроль делали, но я подозреваю, что эти мышата тоже по-другому пищат. Может быть, не так по-другому, но… Надо смотреть оригинальную статью. Я ее видел, но не помню.

А если вы хотите смотреть какие-то более простые клеточные функции, что-то не связанное с психикой, то вы можете и на клеточных линиях это делать, пожалуйста.

Долгин: Многие зрители очень активно вас благодарят. «Спасибо за отличную лекцию, с чтения на "Научной станции" она существенно расширилась. К сожалению, не на всех слайдах есть отсылка к статьям. Можно как-то получить полный список статей? Хочется почитать подробнее».

Гельфанд: Ой, на каких-то старых слайдах я, может быть, не делал ссылок. Вы знаете, вы можете просто по ключевым словам это поискать. Я их сейчас тоже не подберу. Но в самом крайнем случае, если действительно никак не находится, а очень хочется, напишите мне, я попробую их разыскать. Мне тогда нужен слайд, а я попробую к нему источник найти. Заодно, кстати, в слайд посажу, в этом смысле будет какая-то польза. Это надо просто мне написать письмо, и это легко сделать, потому что в любой моей статье и в любом месте моей работы есть моя почта, они все эквивалентны.

Долгин: «По разнообразию мтДНК можно ли оценить патрилокальность/матрилокальность у денисовцев?»

Гельфанд: У денисовцев – нельзя, потому что никакого разнообразия нет: мы их знаем из одной пещеры. Более точно – опять-таки, у меня это было где-то на слайде, я это промахнул, – пару лет назад тибетскую кость – тоже, по-моему, челюсть, если я правильно помню, половинку челюсти – нашли в Тибете довольно давно, она хранилась в каком-то монастыре, потом ее из монастыря передали в университет, а когда началась охота за денисовскими костями, то ДНК в этой кости не оказалось, но там оказалось достаточно белка коллагена, чтобы проанализировать другим методом, определить последовательность уже не ДНК, а одного конкретного белка, и она таки оказалась денисовской, эта челюсть. Это первое прямое доказательство существования денисовцев именно в Тибете. Мы это знаем, потому что у тибетцев денисовские фрагменты ДНК есть, я про это рассказывал, но это – прямое доказательство, просто кость там валялась.

Про патрилокальность я уже сказал, я это упоминал, подробно не говорил: вот эти эльсидронские люди, там была целая семейная группа, и там одна ДНК была у взрослых мужчин, а другая ДНК была у женщин и детей. То есть это означает, что женщины приходили из каких-то других групп и, соответственно, детки на них были похожи. Митохондриально. Во всяком случае, это так интерпретируют. Там если начать писать роман и думать, как это могло быть, то ясно, что это не очень стабильная ситуация, потому что тогда мтДНК должна в каждом поколении меняться. Там, в общем, всё тоже не очень чисто с этим, если совсем по-честному. У денисовцев такого нет, потому что у нас семейных групп нет. У нас есть отдельные зубы, которые отстоят друг от друга на десятки тысяч лет, и всё.

Долгин: «Порекомендуйте, пожалуйста, хорошую книгу, позволяющую в доступной форме погрузиться в популяционную генетику». 

Гельфанд: Про популяционную генетику я хороших книг не знаю популярных. Но это может быть следствием моей неграмотности, опять-таки, потому что я за популяционной генетикой внимательно не слежу. Просто про эволюцию есть чудесные книги Александра Маркова, вся серия, в частности, про происхождение человека. Ну, в общем, там много хороших книг именно про эволюцию вообще – у Евгения Викторовича Кунина чудесная книга. Про древнюю ДНК – эта автобиография Паабо...

С древней ДНК есть еще чудесная наука про историю одомашнивания. Потому что всё то же самое можно делать с древними костями коров, лошадей, собак.

Потрясающий сюжет: собак несколько раз одомашнивали, по-видимому, независимо (это то, за чем я хоть немного следил). Там какая-то история одомашнивания крупного скота разворачивается. На самом деле, об этом еще есть куча чудесных сюжетов. И, опять-таки, я даже хороших обзоров про это не видел, если честно.

Про популяционную генетику могу сказать, что надо смотреть. Есть сайт Генофонд.рф, который ведут чудесные люди в Институте общей генетики – Надежда Маркина, в частности. Это как бы не книга, это новости. Но там, во-первых, они хорошо отобраны, а во-вторых, внятно изложены.

Поэтому, если вас интересует современная популяционная генетика именно в ее историческом аспекте, надо просто на Генофонд.рф идти и там статьи читать более-менее подряд, наверное. Общей картинки не получится, но мозаика получится очень забавная. А общей картинки, на самом деле, ни у кого и нет. В этом смысле мы все с вами в одной лодке. 

Долгин: Вопрос от Евгении Лысаковой: «Х-хромосома у современного человека содержит неандертальские снипы? У недавних гибридов, как у того кроманьонца, пробовали оценивать длину неандертальских участков…» 

Гельфанд: Слушайте, это коварные вопросы от людей, которые знают лучше меня. Это такой хороший способ – всё выучить, а потом пойти мучить… Я сейчас загуглю, кто такая Евгения Лысакова, вы не думайте... Может быть, это сотрудник Института общей генетики той же самой.

Смотрите, в принципе в Х-хромосоме «неандертальские пустыни», там неандертальских снипов существенно меньше, чем в соматических хромосомах. И это опять-таки интерпретируют как признак той самой мужской стерильности. Какое-то количество вроде бы есть все-таки. Но плотность неандертальских вариантов на Х-хромосоме существенно меньше, чем на соматических. Это последнее, что я про это знаю. Ярких статей вроде бы про это не было. Если бы было что-то выдающееся, я думаю, что я бы заметил. 

А в принципе там очень смешная история с неандертальскими снипами. Вот меня спрашивали, откуда мы знаем все эти неандертальские варианты – а вот откуда: просто все люди, которые занимались генетикой какой-то конкретной болезни, конкретных физиологических систем, немедленно бросились искать среди своих мутаций не мутации на самом деле, а неандертальские варианты. В 2010-е была масса статей, что «мы всю жизнь занимались генетикой чего-то, а теперь давайте посмотрим, а не неандертальские ли варианты нам всё это объяснят». И таких статей были десятки. Я их все не просматривал, потому что сил нет. Если кто-то их просмотрит и напишет большой обзор с большой красивой таблицей, будет ему счастье и благодарность от восхищенного человечества.

Долгин: Два связанных вопроса. «Михаил, хотелось бы уточнить: это межвидовая или межродовая гибридизация? И хотелось бы понять, есть ли подобные примеры гибридизации среди современных видов обезьян», «Контакты между различными видами могли быть добровольными и долговременными, или они, как правило, были насилием?»

Гельфанд: Слушайте, на второй вопрос ответ – это зависит от вашего воображения. Применительно к людям, жившим 50 тысяч лет назад, как там вообще устроена добровольность и насилие и как там устроено понятие сексуального харассмента в это время, я себе представить не могу. Но вроде бы не было такого, чтобы были просто смешанные группы. Черт его знает, непонятно, как бы мы это увидели, на самом деле. Но судя по тому, как… Понимаете, там в каждом геноме доля ДНК другого родителя невелика. Это означает, что они могли принять в племя кого-то. Но это не означает, что два независимых племени жили рядом и регулярно обменивались женихами и невестами. Такого нет.

Долгин: То есть это эпизодическое, а не систематическое.

Гельфанд: Насколько это было добровольно – это уже действительно никто не скажет, но чего точно не было – это такого свободного, продолжительного обмена генами между двумя соседними группами (они бы сильнее перемешались). Это достаточно уникальные события. Частые, но достаточно уникальные. Почему мы знаем, что они частые? Смотрите, у нас же из двадцати древних геномов в двух – следы фантастически недавней гибридизации: вот этот мужик из Румынии, и девочка, которая наполовину неандерталка, наполовину денисовка. Теперь смотрите, если вы идете в город и из двадцати прохожих вы видите двух мулатов, вы думаете, что в этом городе всё в порядке с расовыми предрассудками. Просто чисто из статистических соображений ясно, что эти события происходили часто, потому что из немногих геномов, о которых мы знаем, два раза такое случилось только что. Но постоянного потока генов вроде бы люди не видят. Это ответ на один вопрос.

Ответ на другой вопрос, насколько это экзотика, нет ли тут какого-нибудь особенного человеческого чуда. Нет, потому что такие примеры у млекопитающих есть. Тут я могу отослать к своему обзору в журнале «Природа» где-то пятилетней давности, я там собрал небольшую коллекцию таких случаев. Два самых красивых примера – это вот эти самые белые медведи, которые 100 тысяч лет назад схватили митохондрию от бурых. Ну, и кроме того, мы знаем, что в зоопарках они чудесно скрещиваются: есть фотографии гибридов белого и бурого медведя. 

А второй пример очень красивый – это саванные и лесные африканские слоны. Там саванные слоны покрупнее, а на границе ареала, где они встречаются, митохондрии у них всё больше от лесных. И там есть какая-то легенда, что саванные самцы предпочитают лесных самок по каким-то причинам, или лесные самки предпочитают саванных самцов, потому что они крупнее. В общем, там в гибридизационной зоне есть куча слонов, которые по внешним признакам и по ядерному геному как саванные, а митохондриально лесные. Интерпретируют это как то, кто кому больше нравится, кто более успешен оказывается.

Вопрос о том, один это вид или… Ну, это заведомо не межродовое скрещивание, потому что это род Homo, в этом смысле это не то что безумно далекое скрещивание. Считать ли неандертальцев и кроманьонцев одним видом или разными – это вопрос в значительной степени схоластический, потому что, с одной стороны, у них было плодовитое потомство, мы это явно видим. С другой стороны, все-таки не совсем, потому что девочки были плодовитыми, а мальчики были не плодовитыми. И это классическая история при гибридизации близких видов – когда мы гибридизуем близкие виды, то гетерогаметный пол, то есть тот, у кого половые хромосомы разные, как у млекопитающих Х и Y, при такой близкой гибридизации страдает сильнее, чем гомогаметный пол, у которого ХХ, как у самок млекопитающих. В этом смысле люди от всех остальных не отличаются. А вот называть ли такую ситуацию одним видом или разными, когда потомство есть, но все-таки немножко криво, – это как хотите. Это ровно та серая, переходная зона, когда уже не совсем один вид со свободным скрещиванием, как, скажем, разные популяции людей, но и не то чтобы совсем разные виды с бесполыми потомками, как лошади и ослы. Вот ровно в середине.

Долгин: Понятно. А на самом деле, можем ли мы с уверенностью говорить о том, что потомки мужского пола были бесплодны, только потому что эволюционно как будто бы проигрывает данный вариант?

Гельфанд: Нет, ну, я немного резко сказал. Я сказал, что они были бесплодные, – они, скорее, были с пониженной фертильностью, надо мягче говорить. Вот внуков через мужскую линию становилось всё меньше, меньше и меньше.

Долгин: Понятно. А если представить себе, что все-таки некоторой локальной нормой у каких-то малых сообществ было смешивание, но просто оно не превращалось в глобальную норму, и при связях с другими сообществами это размывалось? Могло ли быть такое?

Гельфанд: Слушайте, ну… как мы это можем узнать?

Долгин: Вот я и пытаюсь понять, можем ли мы узнать. 

Гельфанд: У нас есть пять геномов. Если у нас будет сто неандертальских геномов из разных мест, – а скорее даже я как оптимист говорю не «если», а «когда», – когда у нас будет сто неандертальских геномов из разных мест и если у нас будет сто денисовских геномов из разных мест, тогда можно пытаться на такого сорта вопросы отвечать. Сейчас у нас все-таки слишком отрывисты исходные данные, чтобы между этими сценариями отличать. Опять же, это не моя область, но я совершенно не вижу, как мы могли бы это узнать.

Понимаете, могло быть что угодно. В соседней пещере могли жить счастливо неандертальцы с денисовцами на протяжении 100 тысяч лет, перемешаться по самое не могу, и у нас просто нет оттуда ни одного генома, всё, привет!

Долгин: Ну да, понимаю. «Есть вопрос про левые фрагменты и гибридизацию непонятно с кем: а как отличить такую гибридизацию от ситуации, когда от предковой популяции эректусов был унаследован фрагмент, который был у большинства потом утрачен? Понятно, что все сапиенсы монофилетичны, вопрос в том, насколько реально они были…»

Гельфанд: Да, я понял вопрос: насколько реален такой долго персистирующий полиморфизм, который держится в популяции полмиллиона лет. Ну, вот вроде бы считается, что не очень реален. В статье, в которой про это писали, это учитывают, они всегда учитывают вероятность того, что есть просто полиморфизм, который в популяции держится. Но смотрите, никакой полиморфизм не может в популяции долго держаться на маленькой частоте: он или теряется, или за счет дрейфа растет и фиксируется. Не может быть варианта, который не приспособителен, никак ни на что не влияет, и вот так вот 1% держится, держится и держится. Это страшно неустойчивая ситуация. Если у вас есть миллион рублей, то у вас может быть в какие-то удачные годы два миллиона, а в менее удачные годы полмиллиона. Но всё равно вы так долго можете существовать. Если у вас есть рубль и вы его потеряли – всё, вы его больше ниоткуда не возьмете, вы уже померли с голоду. Вариант, который болтается с маленькой частотой, просто упрется в ноль, а это то, что называется случайное блуждание с поглощением: из нуля уже не возвращаются. Если вариант утрачен, он уже ниоткуда не возьмется. Случайное блуждание около маленьких частот страшно опасно. Пьяный может спокойно ходить по равнине, но пьяному вредно ходить вдоль обрыва. А случайное блуждание – это как раз называется «задача о пьяном». Ну, понятно, пьяный делает шаг вправо-влево.

Долгин: Обещанный мной вопрос, прямо не связанный с темой, но имеющий отношение к популяризации науки: «Как у вас складывается взаимопонимание с учеными из других областей? Неоднократно попадались заявления Дробышевского, Деревянко, Затевахина, которые не соответствуют генетике». 

Гельфанд: Я не знаю высказываний Затевахина, я за ними не слежу, ну и, по-моему, он зоолог все-таки. Я сдержанно отношусь к высказываниям академика Деревянко, потому что вклад академика Деревянко во всю эту науку – это все-таки даже не то, что он сам выкопал все эти кости, а то, что он как директор института разрешил ими попользоваться. В экспедиции работают другие люди. Это чисто мое мнение со стороны, я деталей не знаю, но у меня ощущение, что это как раз классический пример административного автора. А со Стасом Дробышевским история такая: я не специалист в антропологии, поэтому не готов комментировать его антропологические высказывания, а многие его высказывания про молекулярную эволюцию и в книгах, и в других местах – это просто ерунда. И более того, у нас со Стасом случилась, к сожалению, неприятная ситуация, когда я критиковал среди своих некоторую его книжку, меня пригласили научным редактором во второе издание этой книжки, и потом какие-то правки были проигнорированы, на мой взгляд, достаточно важные; в общем, мне пришлось оттуда свою фамилию снимать, была неприятная история. Поэтому у меня взаимоотношения… ну, с первыми двумя у меня взаимоотношения не складываются никак, потому что я по их поводу не высказываюсь, а они про меня, я надеюсь, не знают, а со Стасом у нас имеются серьезные разногласия по конкретным вопросам молекулярной эволюции. Ну, опять же, ни он, ни я не специалисты в популяционной генетике, но я все-таки менее не специалист, потому что я в том числе и в методах пытался аккуратно разбираться. Ну, и даже немножко чего-то делал. 

Мы много раз такое проходили, на самом деле, в нашей науке. Была чудесная история про то, что бегемоты – ближайшие родственники китов, и там тоже были страшные побоища между классическими зоологами и молекулярными систематиками. Прошло два года, и всё стало ясно. Другое дело, что в тех работах, которые я пересказывал, тоже куча противоречий. Ну, собственно, я про это уже говорил. Это такое нормальное живое состояние науки, когда разными методами люди получают разные выводы, когда новые геномы очень сильно, ну, не переворачивают, но очень сильно добавляют. Это реальная такая научная жизнь, она так и должна быть устроена, по большому счету. Но некоторые базовые вещи уже никуда не денутся. Что гибридизации были, что их было дофига, что были денисовцы – вот это уже никуда не денется, это уже всё, это как закон всемирного тяготения. Детали, конкретные сценарии – я несколько раз оговаривался в лекции и сейчас оговорюсь еще раз: приходите через пять лет, кое-что будет другое.

Долгин: Собственно, этим и отличается наука – тем, что постоянно новые данные… Она не боится того, что новые данные заставят находить новые обобщения.

Гельфанд: Ну да, это на самом деле признак нормальной живой и здоровой науки, это правда.

Долгин: Спасибо большое. По-моему, было замечательно.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru