Против ВИЧ и старения
Остерегайтесь «молекулярных паразитов», вызывающих старение и болезни
Транспозоны – это подвижные генетические элементы, которые при нарушении их регуляции могут ускорить старение и вызвать возрастные заболевания, включая онкологические, нейродегенеративные и аутоиммунные.
В процессе эволюции транспозоны развивались вместе с геномами своих хозяев, но это было скорее конкурентное существование, чем мирное, из-за чего они получили от исследователей прозвища «мусорная ДНК» и «молекулярные паразиты».
Транспозоны были впервые обнаружены в кукурузе лауреатом Нобелевской премии генетиком Барбарой Макклинток в 1940-х годах. Она также показала, что в зависимости от того, где они вставляются в хромосому, транспозоны могут обратимо изменять экспрессию других генов. В настоящее время известно, что геномы практически всех организмов, включая людей, содержат повторяющиеся последовательности, генерируемые активностью транспозонов. Когда эти элементы перемещаются с одной хромосомы или ее части на другую, они увеличивают свое количество в геноме, порой до критического уровня. По некоторым оценкам, около половины человеческого генома обусловлено активностью молекулярных паразитов. Их бесконтрольная деятельность может нести долгосрочные преимущества в виде увеличения генетического разнообразия организмов, но в большинстве случаев локальный хаос нарушает функции клеток, например, меняя экспрессию «полезных» генов.
Большая часть накопленных знаний о транспозонах получена из данных последовательности генома, которые показывают их активность в зародышевых линиях, а затем на протяжении следующих поколений. Тем не менее, недавние исследования, в том числе проведенные профессором Джоном Седиви из Центра по биологии старения Университета Брауна, США, предоставили большое количество информации об активности транспозонов в течение жизни одного человека.
В интервью пресс-центру Университета Брауна Седиви рассказал о механизмах, управляющих транспозонами, о том, как их активность способствует возрастной дегенерации тканей и заболеваниям, и что можно сделать, чтобы препятствовать им.
* * *
Транспозоны – это мобильные генетические элементы. Как и за счет чего они перемещаются?
Существует две основные группы: ДНК-транспозоны перемещаются с использованием промежуточного звена ДНК в механизме «вырезать и вставить», а ретротранспозоны перемещаются с использованием механизма «копировать и вставить», который включает промежуточное звено РНК. 35% человеческого генома состоит из последовательностей ретротранспозонной ДНК. Перемещаются они для того чтобы выжить; это позволяет увеличивать свое присутствие в своем хозяине. Можно сравнить транспозоны с вирусами – есть некоторые вирусы, которые на самом деле являются транспонируемыми элементами. ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) является прекрасным примером, потому что он использует механизм ретротранспозиции, чтобы внедриться в геном, а затем позволяет клетке-хозяину выполнять репликацию за него. Это означает, что если не убить все клетки, инфицированные ВИЧ, избавиться от него невозможно. То же самое делают и ретротранспозоны. Они живут в геноме, включая зародышевую линию, так что яйцеклетки и сперматозоиды несут эти генетические элементы и передают их будущим поколениям.
Ученые уже давно знают об этих паразитических генетических элементах, но транспозоны становятся все более важной областью исследований. В последние годы Национальные институты здравоохранения (NIH) активно финансируют проекты по изучению активности ретротранспозонов и их влияния на старение и болезнь Альцгеймера. Чем вызвано такое возобновление интереса?
Транспозоны были изучены довольно подробно, и одним из важных достижений является их роль в распространении генов устойчивости к антибиотикам у бактерий. Уровень активности в отдельном человеческом организме за одну жизнь считался довольно низким и несущим минимальные последствия. Теперь стало совершенно очевидно, что это неполная картина.
Какую роль транспозоны играют в процессе старения?
Прежде всего, важно понимать, что старение – это не активный процесс. Хотя может показаться, что человек запрограммирован на «ухудшение», на самом деле старение – это последовательная череда неудач. Клеточные процессы и механизмы со временем становятся все более подверженными ошибкам. Рак, например, является болезнью старения, потому что в какой-то момент совершается фатальная ошибка, которая затем распространяется и приводит к заболеванию. Биологи, изучающие старение, применили теорию ошибок к ретротранспозируемым элементам и обнаружили, что она работает. В настоящее время широко признается, что с течением жизни эти элементы становятся более активными в соматических тканях. Существует множество механизмов регуляции, которые используют клетки, чтобы держать транспозоны под контролем и подавлять их активность. Это несколько уровней активной защиты, необходимых для того, чтобы держать ретротранспозоны «в узде». Оказывается, что стареющие клетки теряют часть своей способности управлять активностью ретротранспозонов.
Какова связь между ретротранспозонами и болезнью Альцгеймера?
Стареющий мозг человека с болезнью Альцгеймера накапливает значительное количество повреждений. Также есть веские доказательства того, что мозг по неизвестной причине является особенно благоприятным местом для ретротранспозонной активности.
Что показали исследования о фармацевтических вмешательствах для подавления активности ретротранспозонов в головном мозге?
Первый класс препаратов от ВИЧ/СПИДа, называемых ингибиторами обратной транскриптазы, эффективен против ретротранспозонов у людей. Как уже упоминалось ранее, ВИЧ по сути является ретротранспозоном. Ключевой фермент, который вирус использует для репликации – обратная транскриптаза, она же является ферментом, который используют все другие ретротранспозоны, это важный компонент их жизненного цикла. Однако, несмотря на то, что эти ферменты эволюционно связаны, это не означает, что лекарство против одного будет работать против другого. Тем не менее, небольшое подмножество ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ/СПИДа на самом деле довольно эффективны против важного класса ретротранспозонов LINE-1: универсальный препарат от ВИЧ ламивудин значительно уменьшает возрастное воспаление и другие признаки старения у мышей. Следующим шагом следовало бы изучить эффекты на людях.
В настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое клиническое исследование для оценки эффективности ежедневной пероральной дозы антиретровирусного препарата эмтрицитабина у пациентов с легкой деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера. Изучаемый препарат является ингибитором обратной транскриптазы нового поколения, и он демонстрирует лучшую переносимость и меньшее количество побочных эффектов у людей, чем ламивудин. Эмтрицитабин одобрен и в настоящее время используется для лечения ВИЧ/СПИДа у миллионов людей, но необходимо проверить его безопасность и переносимость у пожилых людей с легкой деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера. Это основная цель данного исследования.
В развитии каких других заболеваний или состояний могут быть замешаны ретротранспозоны?
Иммунная система организма распознает ретротранспозоны как вирусы и вырабатывает иммунный ответ. Этот иммунный ответ некорректен, учитывая, что ретротранспозоны являются частью генома, и накоплены веские доказательства того, что ретротранспозоны связаны с аутоиммунными заболеваниями. Провоспалительная роль ретротранспозонов была отмечена при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и синдроме Шегрена.
Каковые дальнейшие шаги?
Еще многое предстоит изучить, чтобы понять механизмы и последствия активации ретротранспозонов у людей. Также необходимо более целостное представление о том, как механизмы старения способствуют заболеваниям, и наоборот. Известно довольно много об активации ретротранспозонов в стареющих клетках, но гораздо меньше о степени и механизмах активации в большинстве зрелых клеток человеческого организма. Что касается потенциальной терапии, то нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы показали первые перспективы, и есть надежда, что их можно будет использовать для лечения болезни Альцгеймера и деменции, а также других заболеваний.
Статья V.Gorbunova et al. The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated diseases опубликована а журнале Nature.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Brown University: Beware the 'molecular parasites' involved in aging and disease.