Генотерапия поможет при болезни Альцгеймера?
Специалисты детской исследовательской клиники Святого Иуды (Мемфис, штат Теннеси), работающие под руководством доктора Алессандры д’Аццо (Alessandra d’Azzo), установили, что фермент сиалидаза (нейраминидаза-1, NEU1) способен останавливать, а возможно, даже и обращать вспять процесс накопления бляшек из белка бета-амилоида, являющихся своего рода «визитной карточкой» болезни Альцгеймера.
Нейраминидаза-1 принадлежит к классу ферментов, ответственных за расщепление и переработку ненужных клетке белков и другого клеточного мусора, происходящую внутри специализированных структур – лизосом.
Отсутствие этого фермента или снижение уровня его активности характерно для редкого наследственного заболевания – сиалидоза, поражающего детей и подростков. Группа д’Аццо уже давно занимается изучением этого заболевания, а также родственных ему состояний, известных как лизосомальные болезни накопления.
Ранее авторы продемонстрировали, что нейраминидаза-1 необходима для нормального протекания процесса, известного как лизосомальный экзоцитоз. Клетки используют этот механизм для восстановления повреждений внешней мембраны и избирательной изоляции отработанного материала внутри лизосом. Эксперименты на культурах нейронов показали, что отсутствие нейраминидазы-1 сопровождается повышением уровня белка LAMP1, являющегося ключевым регулятором лизосомального экзоцитоза. Повышение уровня LAMP1 чрезмерно стимулирует этот процесс, что приводит к увеличению высвобождения нейронами ассоциированных с болезнью Альцгеймера пептидов.
Исследователи предположили, что нарушения функционирования нейраминидазы-1 могут быть вовлечены в развитие болезни Альцгеймера. Для проверки этой гипотезы они создали мышиную модель, не имеющую функционального гена NEU1. У таких животных утрата активности нейраминидазы-1 приводила к накоплению в лизосомах белка-предшественника амилоида, который авторы идентифицировали как непосредственную мишень изучаемого фермента. При неправильной переработке этот белок расщепляется на токсичные пептиды, формирующие амилоидные бляшки. На основании имеющихся научных данных специалисты предполагают, что одному из этих пептидов – бета-амилоидному пептиду-42 (Abeta-42) – принадлежит основная роль в патогенезе болезни Альцгеймера.
Изучение ткани мозга мышей, не имеющих функциональной нейраминидазы-1, показало не только тот факт, что фрагменты бета-амилоида накапливаются в лизосомах, но и то, что этот процесс способствует продукции Abeta-42 и других токсичных пептидов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера. Abeta-42 идентифицировался в спинномозговой жидкости и в гиппокампе мышей, не имеющих функционального гена NEU1, и не выявлялся у животных группы контроля. Гиппокамп – регион мозга, играющий ключевую роль в процессах обучения и запоминания, – часто страдает уже на самых ранних стадиях развития болезни Альцгеймера.
Однако в течение нескольких недель после применения разработанного авторами метода генной терапии, целью которой является восстановление активности нейраминидазы-1, в гиппокампе экспериментальных мышей наблюдалось значительно уменьшение количества амилоидных бляшек. Этот эффект достигался благодаря модифицированному авторами вирусному вектору, доставляющему в клетки мозга животных сразу два терапевтических гена, NEU1 и PPCA. Кодируемый геном PPCA белок необходим для полноценного функционирования нейраминидазы-1.
По словам авторов, полученные результаты свидетельствуют не только о том, что недостаток нейраминидазы-1 является фактором риска развития болезни Альцгеймера, но и о возможности применения этого фермента для замедления прогресса заболевания, а возможно, и для устранения вызываемых им повреждений.
Статья Ida Annunziata et al. Lysosomal NEU1 deficiency affects amyloid precursor protein levels and amyloid-beta secretion via deregulated lysosomal exocytosis опубликована в журнале Nature Communications.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам St. Jude Children's Research Hospital:
Gene therapy bolsters enzyme activity to combat Alzheimer’s disease in mice.
09.12.2013