Прогерия: генная терапия подает надежду

Прогерия, или синдром Хатчинсона-Гилфорда, – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся стремительным старением организма, начинающимся уже в раннем детстве. В 2003 году Никола Леви (Nicolas Lévy) установил, что причиной развития этого заболевания является мутация гена LMNA, кодирующего ядерный белок ламин A. У носителей этой мутации аномальная версия белка, получившая название прогерин, накапливается в ядрах клеток и оказывает токсичное влияние, проявляющееся различными деформациями и нарушениями работы клеток. Впоследствии было продемонстрировано, что прогерин накапливается и в клетках здоровых людей, что прояснило взаимосвязь между заболеванием и физиологическим старением.

За последние годы исследователи добились значительных успехов в изучении прогерии и в 2008 году 12 детей с этим заболеванием получили возможность принять участие в клиническом исследовании, в рамках которого им вводили комбинацию двух препаратов, которая должна была замедлить процесс преждевременного старения. Один из входящих в комбинацию препаратов относится к статинам, применяемым для снижения уровня холестерина в крови, а второй – к аминобисфосфонатам, используемым в терапии остеопороза и для профилактики осложнений при определенных типах рака. Целью применения обоих препаратов является химическое модифицирование прогерина, снижающее его токсичность, однако никак не влияющее на процесс его накопления в ядрах клеток. До сих пор исследователи не имели возможности изучать этот аспект заболевания из-за отсутствия адекватной животной модели.

Для создания такой модели группа испанских и французских ученых, работающая под руководством Карлоса Лопеса-Отина (Carlos López-Otín) из университета Овьедо, внедрила ген LMNA, несущий мутацию G609G, эквивалентную человеческой мутации G608G, в геном мышей, что позволило им воспроизвести точные патогенетические механизмы прогерии. Через 3 недели после рождения у таких животных начинают развиваться физические и метаболические симптомы старения, что уменьшает их продолжительность жизни в среднем до 103 дней – примерно в 7 раз по сравнению с обычной.

С помощью новой модели исследователи разработали и протестировали метод геннотерапии, направленной на подавление продукции прогерина. В основе метода лежит технология, которую авторы назвали “vivo-morpholino”, заключающаяся во введении животным синтетических антисмысловых олигонуклеотидов, блокирующих синтез ламина А и, соответственно, прогерина. Этот подход позволил увеличить продолжительность жизни генетически модифицированных животных в среднем до 155 дней; максимальный показатель при этом составил 190 дней.

Исследователи планируют провести клиническое исследование разработанного ими метода генной терапии, возможно, в комбинации с фармакологическими препаратами. В настоящее время они занимаются поиском более эффективных методов доставки антисмысловых олигонуклеотидов в ядра клеток.

Статья Fernando G. Osorio et al. Splicing-Directed Therapy in a New Mouse Model of Human Accelerated Aging опубликована в журнале Science Translational Medicine.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale):
Progeria: promising results from new gene therapy on animals.

01.11.2011