Прицельный удар по гиперхолестеринемии

Однонуклеотидное редактирование – это новый подход к редактированию генов, который позволяет прицельно менять нуклеотиды – мельчайшие единицы строения ДНК. Международная исследовательская группа под руководством Цюрихского университета идентифицировала мутацию в определенном гене, ответственную за уровень холестерина, и, применив однонуклеотидное редактирование, добилась его устойчивого снижения в крови мышей и макак.

Липопротеины – это сложные частицы, которые доставляют по кровеносным сосудам молекулы жира во все ткани организма, снабжая клетки энергией. Один из видов липопротеинов, липопротеин низкой плотности (ЛПНП), может транспортировать тысячи молекул, включая холестерин, на частицу. Высокий уровень ЛПНП в крови клинически ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку ЛПНП также переносят холестерин в более мелкие сосуды, чтобы снабжать энергией более отдаленные ткани, они могут блокировать просвет артерий, приводя к атеросклерозу.

Одна мутация гена блокирует фермент

Исследовательская группа продемонстрировала, что новый точный подход к редактированию генов может существенно и устойчиво снизить высокий уровень ЛПНП. С помощью однонуклеотидного редактирования ученые произвели единственную точечную мутацию в гене, кодирующем фермент PCSK9. Этот белок участвует в доставке холестерина ЛПНП из крови в клетки.

Генетические изменения, которые исследователи индуцировали у мышей и макак, успешно блокировали PCSK9, что привело к значительному снижению концентрации холестерина ЛПНП в крови. Потенциально такая терапия поможет пациентам, страдающим семейной гиперхолестеринемией – наследственной формой высокого уровня холестерина.

Адаптация РНК-технологии, используемой в вакцинах против COVID-19

Технология редактирования генов, применяемая исследователями, использует так называемые однонуклеотидные редакторы. Эти белки могут менять отдельные азотистые основания молекулы ДНК – одну букву генетического кода на другую. Редакторы адениновых оснований, например, преобразуют аденин (А) в гуанин (Г). И однонуклеотидные редакторы делают это гораздо точнее, чем нуклеазы CRISPR/Cas, которые функционируют как молекулярные ножницы.

Чтобы контролировать доставку белка-редактора в печень животных, исследователи адаптировали РНК-технологию, используемую в некоторых вакцинах против COVID-19: вместо РНК, кодирующую спайк-белок SARS-CoV2, они инкапсулировали РНК, кодирующую белок-редактор адениновых оснований, в липидные наночастицы.

Точный, эффективный и безопасный

Препараты РНК-липидных наночастиц вводили животным внутривенно, они накапливались в клетках печени и продуцировали белок-редактор.

До двух третей генов PCSK9 были отредактированы у мышей и до одной трети у нечеловекообразных приматов, что привело к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП. Кроме того, ученые тщательно оценили, не происходило ли редактирование вне целевых участков, но не обнаружили никаких признаков таких нежелательных событий.

РНК-терапия метаболических заболеваний печени

Примерно 30% всех наследственных мутаций, вызывающих заболевания, являются одиночными нуклеотидными мутациями, которые могут быть исправлены с помощью однонуклеотидных редакторов. Таким образом, новый подход потенциально эффективен для лечения большого числа пациентов, страдающих наследственными метаболическими заболеваниями печени, такими как гиперхолестеринемия, фенилкетонурия или нарушения цикла мочевины. По сравнению с обычными препаратами, редактирование генома имеет то преимущество, что индуцированные изменения устойчивы, то есть, если мутация произойдет в достаточном количестве клеток, пациент будет вылечен навсегда.

Статья T.Rothgangl et al. In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels опубликована в журнале Nature Biotechnology.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UZH: Cholesterol Levels Sustainably Lowered Using Base Editing.