Пробиотические бактерии заселяют опухоль и провоцируют ее уничтожение
Елена Клещенко, PCR.news
Опухоли подавляют иммунный ответ организма, чтобы не быть уничтоженными. Блокада контрольных точек обеспечивает длительную выживаемость пациентов при ранее неизлечимых заболеваниях, но регрессия опухоли происходит достаточно редко, причем иммунологически «горячие» опухоли более чувствительны к терапии по сравнению с «холодными». Необходимы стратегии, преодолевающие подавление иммунитета в опухолевом микроокружении. В новой работе для этого используются методы синтетической биологии — сконструированы бактерии, которые живут в опухоли и высвобождают цитокины, привлекающие клетки иммунной системы.
Известно, что некоторые виды бактерий могут размножаться внутри опухолей. «Предполагалось, что это происходит из-за низкого pH, некротической и иммунно-исключенной среды… которая уникальна для ядра опухоли и поддерживает рост бактерий, предотвращая их уничтожение иммунными клетками», — говорит руководитель работы, микробиолог и иммунолог Николас Арпайя. Вместе с Талом Данино, адъюнкт-профессором биомедицинской инженерии в Columbia Engineering, они выстраивают противоопухолевую стратегию на основе этого явления.
Авторы используют пробиотический штамм бактерии E. coli со встроенной генетической конструкцией, которую назвали «контур синхронизированного лизиса (synchronized lysis circuit). Как только бактерии достигают кворума (определенной концентрации) внутри опухоли, большинство бактериальных клеток лизируется, высвобождая свое содержимое.
Ранее исследователи создали лизирующиеся бактерии, которые высвобождали в опухоли нанотело — антагонист рецептора раковых клеток CD47. Доктор Арпайя отмечает, что идея использования этой платформы для доставки хемокинов принадлежит его аспиранту Томасу Сэвиджу.
Хемокины, сигнальные белки иммунной системы, привлекают разные типы иммунных клеток и стимулируют их реакцию. В новой работе ученые заставили бактериальные клетки синтезировать и высвобождать в опухоль модифицированный хемокин человека CXCL16, который привлекает CD8+ T-клетки (Т-киллеры). Иногда праймированные противоопухолевые Т-клетки присутствуют в организме, но не могут рекрутироваться в опухоль, объясняет доктор Арпайя.
Конструкцию испытали на мышах с подкожными новообразованиями. Бактерии вводили в опухоли четыре раза через три-четыре дня и в некоторых случаях добились полной регрессии. Авторы подтвердили, что эффект обеспечивается CD8+ T-клетками. В других экспериментах вводили бактерии внутривенно, чтобы проверить, будут ли они сами колонизировать опухоли. Оказалось, что внутривенная доставка бактерий также работает: бактерии проникают в опухоль (но не в здоровые ткани), достигают уровня кворума и лизируются. Конструкцию испытали на мышиных моделях рака молочной железы и колоректального рака, но эффект был более слабым, чем с подкожными опухолями.
Чтобы дополнительно повысить терапевтическую эффективность, исследователи создали бактериальный штамм, экспрессирующий другой хемокин, CCL20 — для привлечения дендритных клеток. Активированные дендритные клетки поедают опухолевые клетки и презентируют их антигены Т-клеткам, поэтому оба генноинженерных штамма действуют синергетически, обеспечивая системный противоопухолевый ответ. Комбинацию штаммов также испытали на мышиной модели, и она резко замедлила рост опухоли.
Сейчас ученые оптимизируют систему и закладывают основу для клинических испытаний. Они собираются более детально оценить эффективность бактериально-продуцируемого CXCL16 на мышиных моделях, а также его исследовать его в сочетании с блокадой контрольных точек и другими терапевтическими средствами. Доктор Арпайя и некоторые из его коллабораторов подали заявку на патент и стали членами компании GenCirq, Inc. для дальнейшего развития терапии.
Источник: Thomas M. Savage, et al. Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity // Science Advances.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru