Требуйте невозможного
На что способна генная терапия сегодня
Антон Солдатов, ТАСС
30 лет назад человека впервые удалось вылечить от смертельной болезни методом генной терапии. Тогда многие ждали прорыва, но массового внедрения этой технологии пока не произошло. Одобрение получили всего несколько препаратов, а их цена оказалась заоблачной. Как так случилось и что происходит с генной терапией наследственных болезней сейчас?
Вице-премьер Татьяна Голикова объявила о создании фонда для лечения детей со спинальной мышечной атрофией (СМА), куда будут поступать дополнительные налоговые сборы. СМА – одна из самых частых причин детской смертности, вызванной наследственными заболеваниями. И одно из немногих подобных заболеваний, которое поддается радикальному лечению. СМА возникает из-за мутации в гене, который обеспечивает работу двигательных нейронов. При тяжелой форме мышцы постепенно слабеют до такой степени, что человек не может глотать и дышать. В России этот диагноз имеют больше 2 тыс. человек, и только 8% больных живут больше двух лет.
В прошлом году в США был одобрен препарат Zolgensma – он вводит в клетки пациента здоровую копию гена, которая восполняет нехватку важного белка. Нужен всего один укол, но стоимость его превышает $2 млн. Зато дети, получившие его достаточно рано, получают шанс на почти полное восстановление. Сейчас препарат проходит процедуру регистрации в России, но в будущем он может стать препаратом выбора – то есть тем, который врачи назначают в первую очередь.
Zolgensma – пример однозначного успеха генной терапии. Но сама технология за последние 30 лет успела пережить и всплеск интереса, и разочарование, едва не похоронившее ее перспективы.
Девочка, которая выжила
Ашанти де Сильва – улыбчивая молодая женщина с кудрявыми волосами, которая раскованно держится перед камерой. Трудно поверить, но когда-то ее здоровье было более хрупким, чем у 90-летней старушки. В два года у Ашанти диагностировали тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Причиной была врожденная «поломка» в гене, который играет ключевую роль в создании лимфоцитов – клеток иммунитета.
Без специфического лечения большинство больных ТКИД умирают в первый год жизни. Единственным шансом на выздоровление до недавнего времени была пересадка костного мозга. Но для этого нужно было найти совместимого донора, а это удается лишь в 10–20% случаев. В остальных минимальная защита организма поддерживалась с помощью инъекций гамма-глобулина. Но такие дети все равно были слабы и обречены на изоляцию от мира.
Печальный пример – Дэвид Веттер, которого журналисты окрестили «мальчиком в пузыре». Родители узнали о болезни еще до его рождения, но надеялись на пересадку от здоровой дочери. Однако анализы показали несовместимость, и в надежде на прогресс медицины мальчика временно поместили в стерильный пластиковый пузырь. Ожидание затянулось на 12 лет. Когда врачам все же удалось сделать пересадку, оказалось, что в трансплантате таился вирус – он и убил мальчика.
Ашанти не повезло втройне: спустя несколько месяцев после начала лекарственной терапии ее организм потерял к ней чувствительность, а совместимого донора найти не удалось. Но в одном удача ей все же улыбнулась. На нее обратил внимание врач-генетик Уильям Андерсон, который как раз экспериментировал с доставкой генетического материала в клетки при помощи вирусов. К тому времени он уже успешно протестировал технологию на животных и человеке, а теперь искал добровольцев для более прорывного исследования.
Родители Ашанти дали согласие. Андерсон взял из ее крови дефектные клетки, внедрил в них рабочую копию гена, затем размножил их в пробирке до нужного количества и ввел обратно в кровоток. Результаты оказались ошеломляющими: через полгода число здоровых белых клеток в организме девочки поднялось до нормального уровня. Правда, выздоровление не было полным – курсы лечения приходилось регулярно повторять. Но Ашанти смогла жить нормальной жизнью.
Работа над ошибками
Успех Андерсона вызвал волну интереса к новому методу лечения. Журнал Time поставил его в один ряд с Гиппократом и Пастером. Но вскоре энтузиазм сменился разочарованием. Было проведено 300 испытаний с участием тысяч пациентов с десятками заболеваний – от опухолей мозга до муковисцидоза и наследственных болезней сердца – но результаты оказались более чем скромными. Лишь у нескольких человек было достигнуто значимое улучшение. В 1999 году один из пациентов умер. Расследование выявило сотни случаев осложнений в других опытах, и репутация генной терапии была подорвана на годы.
Большая часть ранних неудач была связана с непредсказуемым поведением вирусов. С одной стороны, они были и остаются идеальными инструментами генного редактирования. Миллионы лет вирусы оттачивали способность внедряться в чужие клетки и менять их «программу», чтобы выжить. С другой стороны, организм пациентов не всегда мог отличить терапевтический вирус (вектор) от обычного возбудителя инфекции. Смерть пациента в 1999 году была вызвана именно иммунной реакцией, которую спровоцировал введенный вирус.
Еще одна проблема обозначилась спустя три года, уже в другом исследовании с участием 11 детей, больных ТКИД (им также не смогли найти донора). Лечение показало результат у девяти, но спустя несколько лет четверо из них заболели лейкемией. Это произошло потому, что вирус-переносчик случайно нарушил работу генов, которые провоцируют злокачественное перерождение клетки. Хотя рак у всех детей удалось победить химиотерапией, один из них все же погиб в ходе повторного введения препарата.
Интересно, что о продолжении лечения ученых попросили сами родители. Они понимали, что другого шанса просто не было. Поэтому даже серьезные «побочки» не привели к отказу от изучения возможностей генной терапии. Регулирующие агентства ужесточили мониторинг испытаний, увеличили количество проверок и создали новую систему для сообщения о серьезных побочных эффектах. При этом финансирование программ продолжалось, а разработка новых видов терапии переместилась из университетов в частные компании.
Исследователи сосредоточили усилия на создании более эффективных и безопасных векторов для доставки генетического материала (в том числе невирусных). Уже в 2009 году в научном журнале Nature вышла статья, в которой авторы похвалили щепетильность ученых, призывая научное сообщество дать технологии «новый шанс». А в 2012 году Европейское медицинское агентство одобрило к коммерческому использованию первый генно-терапевтический препарат.
Цена победы над природой
Препарат Glybera от биотехнологической компании UniQure и итальянской фармацевтической фирмы Chiesi был предназначен для лечения синдрома дефицита липопротеинлипазы. При этом заболевании нарушается расщепление жиров в пищеварительном тракте, а частота его встречаемости довольно низкая – один случай на миллион человек. Хотя синдром не смертелен, он требует соблюдения строгой безжировой диеты и может вызывать приступы сильнейшего панкреатита. Больным также не рекомендуют заводить детей.
Хотя в прессе одобрение Glybera подавали как прорыв, результаты продаж оказались ничтожными: за пять лет нашелся лишь один покупатель. Причин было несколько. Во-первых, у большинства участников исследований терапия лишь облегчала симптомы, но не убирала их совсем. Причем у многих эффект со временем снижался, а повторно вводить препарат было нельзя: организм успевал изучить вирус и выработать защиту от него. Во-вторых, препарат оказался баснословно дорогим – $1 млн за инъекцию. В итоге он был снят с продаж.
В 2016 году одобрение в Европе получил препарат Strimvelis для лечения того самого комбинированного иммунодефицита. На этот раз проблемы с риском развития рака крови были решены, так как для доставки использовался более безопасный гамма-ретровирус. Тем не менее за два года только пять пациентов получили препарат. Причины те же – большинство просто не могли позволить себе лечение за €594 000.
Еще один препарат – Luxturna – вышел на американский рынок в 2018 году, а в 2019-м был одобрен в Европе. Он предназначался для лечения наследственной формы ранней слепоты. По статистике, только в США от нее страдают от 1000 до 2000 человек. Тестовые результаты не были идеальными: всего у половины пациентов препарат показал значимый эффект. При этом он лучше действовал на тех, у кого падение зрения было более умеренным. Стоимость инъекции в оба глаза обходится в $800 тыс. Но в первой половине 2019 года только в США удалось продать больше 15 ампул Luxturna. Это был сравнительно неплохой результат.
Наконец, в 2019 году американский регулятор FDA одобрил препарат Zolgensma для лечения спинальной мышечной атрофии. Говорить о полном излечении с помощью Zolgensma рано. Но исследования показали: 19 из 36 пациентов спустя два года после применения препарата могли сидеть без поддержки, тогда как без терапии из них выжила бы только половина, и сидеть не смог бы никто.
И все-таки, почему так дорого?
Высокая цена пока остается главной сложностью для широкого применения генной терапии – как и продолжение разработок в этом направлении. В стоимость любого лекарства закладываются расходы на его создание, тестирование и рекламу. Прежде чем получить одобрение, испытания проходят четыре фазы – доклиническую (на животных) и три клинических (на людях). Для первой клинической фазы необходимо хотя бы десять человек. При этом испытание только на одном участнике может стоить до $1 млн. По утверждению компании Novartis, которая производит Zolgensma, общая стоимость разработки препарата превысила $1 млрд.
Лекарства «для всех» закономерно дешевле, ведь их будут покупать миллионы людей. У терапии редких болезней круг потребителей по определению очень мал. На сегодняшний день в мире выявлено от 5 до 8 тыс. редких наследственных болезней. У многих из них есть несколько форм, и не все хорошо изучены. Например, тот же ТКИД может быть связан с нарушением в гене ADA (как у Ашанти де Сильва) или в гене IL2RG (как у Дэвида Веттера). В каждом случае конкретный механизм введения гена будет отличаться – это зависит от его расположения, экспрессии (работы) в разных тканях, влияния на другие процессы в организме.
Для определения справедливой цены фармакоэкономисты прибегают к условным показателям, например качество жизни пациента с учетом прожитых лет (QALY). Один QALY равен одному году здоровой жизни. В США он оценивается примерно в $150 тыс. Препарат, продлевающий жизнь на год, но ухудшающий ее качество вполовину (например за счет необходимости все время находиться в больничной палате), имеет 0,5 QALY. Значит, лечение не должно быть дороже $75 тысяч.
Для препаратов генной терапии индекс QALY может быть огромным просто потому, что аналогов нет либо они дают только временный эффект. Например, для Zolgensma индекс составляет 15,9, а для другого препарата от СМА Spinraza – только 5,3. При этом Spinraza нужно принимать каждый год, чтобы эффект сохранялся. С учетом этого затраты оказываются еще выше (больше $500 тыс. за годичный курс).
Но в случае с генной терапией и эти оценки пока приходится принимать на веру. Нет исследований, которые бы отслеживали состояние пролеченных больных в течение хотя бы десяти лет. А мы знаем, что подсаженные гены могут вести себя непредсказуемо. К тому же выборка три десятка больных не покажет достаточно широкий спектр побочных реакций.
Стоит ожидать взрыва
Сейчас на рассмотрении только американского агентства по контролю за безопасностью лекарств FDA находится больше 900 новых препаратов для генной терапии. Но это не значит, что все они будут одобрены. У агентства очень строгие критерии. Например, заявка на один из самых ожидаемых препаратов последнего времени – средство от гемофилии Roctavian – была отклонена в августе этого года. Хотя в краткосрочной перспективе оно показало хорошие результаты, доказать устойчивость эффекта не удалось.
По количеству одобренных препаратов нельзя судить о состоянии прогресса в области в целом, считает научный директор Института стволовых клеток человека Роман Деев. «Регулирующие органы чаще действуют по принципу «лучше запретить, чем разрешить», – объясняет он. – При таком осторожном подходе препарат может находиться в разработке десятки лет». Кроме того, исследования в области терапии раковых опухолей и вирусных заболеваний более рентабельны, они составляют большую часть заявок на клинические испытания.
Шансы на удешевление и ускорение разработок связывают с новыми технологиями – например, CRISPR/Сas9, которую еще называют молекулярными ножницами. Она тоже основана на «плагиате» чужих способностей – только не вирусных, а бактериальных. Это иммунный механизм, который используют некоторые бактерии (например стрептококки), чтобы разрезать геномы атакующих патогенов и уничтожать их. За открытие этого метода даже присудили в 2020 году Нобелевскую премию по химии. Редактирование с помощью CRISPR/Сas9 обходится дешевле других методов.
Уже сейчас эксперименты в этом направлении показывают хорошие результаты против такой болезни, как серповидноклеточная анемия. Она делает красные клетки крови сморщенными и хрупкими (отсюда и название), из-за чего те плохо переносят кислород. Человек постоянно чувствует себя уставшим, страдает от отеков, язв на ногах, закупорки сосудов. В исследовании 2019 года ученым при помощи CRISPR/Сas9 удалось почти полностью обновить клетки крови у 33-летней женщины, сделав разрез в одном гене.
По мнению Павла Гершовича, директора департамента разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD, в ближайшие годы можно ожидать роста технологий геномного редактирования, причем в первую очередь для лечения наследственных болезней. По прогнозам того же FDA, уже к середине 2020-х годов регистрацию будут получать 10–20 препаратов генной терапии в год. В России есть свои разработки – например, клинические исследования первой фазы препарата от гемофилии стартуют уже в следующем году.
Кроме того, со временем лечение генно-терапевтическими препаратами станет доступнее. Уже сейчас компьютер может предсказывать, как в живой клетке будут работать гены, если изменится ее состояние. Использование таких методов поможет отказаться от дорогостоящих экспериментов, заменив их моделированием. В конце концов, когда-то и первые генетические тесты стоили более $1000. А теперь их можно заказать всего за $100.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru