Усиленные CAR-T-клетки
CAR-T-клетки активировались внутри опухоли благодаря дополнительному рецептору
Полина Гребенкина, N+1
Ученые придумали как помочь CAR-Т-лимфоцитам бороться с сОлидными опухолями. Обычно такие клетки получают, добавив к лимфоцитам пациента рецептор, чтобы клетки находили и убивали злокачественные клетки, но некоторые опухоли снижают активность лимфоцитов, препятствуя лечению. В исследовании, опубликованном в Science (Allen et al., Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors), ученые оснастили CAR-Т-клетки дополнительным рецептором, который связывается с молекулами внутри опухоли, запуская синтез активирующего цитокина интерлейкина-2. Такая модификация поможет лимфоцитам не терять свои функции, попадая в опухолевое микроокружение. Лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-лимфоциты) одна из наиболее перспективных технологий лечения рака. Собственные клетки иммунной системы пациента учат бороться с опухолью: у пациента берут лимфоциты, с помощью вирусного вектора к ним «пришивают» новые рецепторы, которые помогают клеткам найти опухоль и убить ее клетки. В 2017 году FDA одобрило метод для лечения лейкемии, но солидные опухоли пока не удается лечить модифицированными лимфоцитами. Дело в том, что они умеют подавлять функции иммунных клеток, что снижает шансы на успех терапии. Активность иммунных клеток можно повысить с помощью цитокинов — веществ, с помощью которых клетки регулируют свою и чужую активность. Например, терапию CAR-лимфоцитами можно дополнить интерлейкином-2, который нужен для размножения и активации Т-лимфоцитов. Но высокие дозы цитокина обладают токсическим эффектом и могут вызвать повреждение внутренних органов. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско под руководством Уэнделла Лима (Wendell A. Lim) нашли способ усилить функции CAR-лимфоцитов с помощью интерлейкина-2 без побочных эффектов. Они сделали Т-лимфоциты с рецептором, который помогает им пробраться опухоль, а также добавили молекулу, которая активирует синтез цитокина интерлейкина-2 только внутри опухоли, сделав действие цитокина локальным. Исследователи пока провели эксперименты на лабораторных животных — мышах с раком поджелудочной железы, причем, чтобы смоделировать болезнь опухоль подсаживали им в здоровый орган. Лимфоциты оснастили рецепторами к молекулам, которые экспрессирует опухоль: мезотелин и CD19. Если рецептор к мезотелину должен был помочь клеткам найти опухоль, то связывание с CD19 приводило к целому каскаду реакций в лимфоцитах: внутри клетки расщеплялся рецептор, после чего в ядре разрешалась транскрипция IL-2 и активировался синтез цитокина. То есть синтез цитокина получился индуцибельным, а его действие локальным. После лечения CAR-T-клетками, синтезирующими интерлейкин-2 после взаимодействия с антигеном в опухоли, 100% мышей выжили, а их опухоли сильно уменьшились в размерах. Для сравнения ученые также сделали Т-клетки, которые экспрессируют только рецептор к мезотелину, и Т-клетки, которые экспрессируют только антиген к CD19. Часть мышей пробовали вылечить, введя эти два вида клеток одновременно, но все мыши погибли.
Ученые сравнили успешность терапии рака поджелудочной железы у мышей CAR Т-клетками с обоими рецепторами (снизу) и одновременно двумя видами клеток, несущих по одному рецептору (сверху). В первом случае, выживало 100% мышей, а размеры опухоли снижались на протяжении эксперимента (красной линией показана динамика у мышей с двумя вижами рецепторов, а черным - у мышей с рецептором только к мезотелину). А вот у мышей, которым одноврменно вводили клетки с рецептором к мезотелину и клетки-продуценты интерлейкина-2, лечение проходило не так успешно: опухоль только росла, и все мыши погибли. Рисунок из статьи Allen et al.
Такие результаты можно объяснить несколькими эффектами, которые обнаружили ученые. Интерлейкин-2 оказался важным фактором для проникновения внутрь опухоли: CAR T-клетки только с рецептором к мезотелину не проникали глубоко, в отличие от лимфоцитов с двумя модификациями. Также введение CAR-T-клеток с двумя модификациями помогло собственным, неизмененным Т-лимфоцитам попасть внутрь опухоли.
При введении CAR T-клеток, индуцибельно синтезирующих интерлейкин-2, происходили изменения с лимфоцитами, внутри опухоли: ученые отметили повышение экспрессии маркеров активации и пролиферации, а также рост содержания белка гранзима Б, который участвует в убийстве опухолевых клеток.
В целом, результаты работы демонстрируют возможность управлять иммунотерапией и делать ее наиболее эффективной.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru