Кальциевая бомба
Множественная лекарственная устойчивость – процесс, при котором опухоли становятся резистентными к лекарствам, является основной причиной неудач химиотерапии рака. Опухолевые клетки часто приобретают множественную лекарственную устойчивость с помощью белков, которые удаляют лекарства из клетки, делая химиотерапию неэффективной. Исследователи, представляющие Американское химическое общество, разработали наночастицы, которые запускают высвобождение кальция внутри опухолевых клеток, ингибируя лекарственные насосы и устраняя множественную лекарственную устойчивость.
Опухолевый белок P-гликопротеин (P-gp) часто играет ключевую роль в развитии лекарственной устойчивости. Он находится в клеточной мембране и использует энергию в виде аденозинтрифосфата (АТФ) для выкачивания лекарств из опухолевых клеток. Ученые ранее пытались блокировать P-gp различными способами, например, с помощью низкомолекулярных ингибиторов или путем истощения запасов АТФ. Однако существующие пока стратегии связаны с серьезными побочными эффектами или малоэффективны в организме. Некоторые виды лечения слишком сложно осуществить. В данном исследовании группа попыталась заблокировать P-gp, используя другой подход.
Предыдущие исследования показали, что перегрузка опухолевых клеток ионами кальция может уменьшить выработку P-gp и снизить уровень АТФ. Но важно было найти способ доставить «кальциевую бомбу» вместе с химиотерапевтическим препаратом внутрь раковых клеток.
Исследователи создали так называемый наногенератор ионов кальция (calcium ion nanogenerator, TCaNG), погрузив на наночастицы фосфата кальция химиотерапевтический препарат доксорубицин, а затем покрывая их молекулами, которые позволят TCaNG находить и проникать в раковые клетки.
Оказавшись внутри клеток, TCaNG распадаются в кислой среде лизосом, высвобождая доксорубицин и одновременно большое количество ионов кальция.
Множественная лекарственная устойчивость устраняется благодаря специфическому накоплению кальция в митохондриях, где он подавляет клеточное дыхание и вызывает гипоксию опухоли, что приводит к резкому снижению синтеза Р-gp. Кроме того, подавление дыхания блокирует внутриклеточную продукцию АТФ, и в дальнейшем это приводит к несостоятельности P-gp.
Группа протестировала TCaNG на раковых клетках in vitro и обнаружила, что производство как АТФ, так и P-gp снизилось, что позволило доксорубицину уничтожить ранее резистентные опухолевые клетки. При тестировании im vivo у мышей, получавших TCaNG, через 21 день терапии было отмечено значительное уменьшение размеров опухоли (примерно в 13 раз, и без явно выраженных побочных эффектов) по сравнению с контрольной группой.
Этот простой, безопасный и эффективный метод «кальциевого взрыва» обладает потенциалом для клинического применения в лечении опухолей.
Статья J.Liu et al. Nanoenabled Intracellular Calcium Bursting for Safe and Efficient Reversal of Drug Resistance in Tumor Cells опубликована в журнале Nano Letters.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ACS: Calcium bursts kill drug-resistant tumor cells.