Долголетие человека: генетика или образ жизни?

Для танго нужны двое

Human longevity: Genetics or Lifestyle? It takes two to tango

Giuseppe Passarino et al., Immunity & Ageing, 2016

Перевод Евгении Рябцевой

Здоровое старение и долголетие людей определяются удачной комбинацией генетических и негенетических факторов. Семейные исследования продемонстрировали, что вариабельность продолжительности жизни человека примерно на 25% зависит от генетических факторов. Поиск генетической и молекулярной основ старения привел к идентификации генов, коррелирующих с поддержанием жизнедеятельности клетки и ее базового метаболизма, как основных генетических факторов, оказывающих влияние на индивидуальную вариабельность фенотипа старения. Помимо этого, исследования, посвященные изучению эффектов низкокалорийной диеты и генов, ассоциированных с регистрирующими питательные вещества сигнальными путями, показали, что низкокалорийная диета и/или генетически эффективный метаболизм питательных веществ могут корректировать продолжительность жизни посредством обеспечения эффективного поддержания жизнедеятельности клеток и организма. Проведенные недавно эпигенетические исследования продемонстрировали, что эпигенетические модификации, модулируемые как генетическим профилем, так и образом жизни, очень чувствительны к процессу старения и могут как выступать в роли биомаркеров качества старения, так и оказывать влияние на скорость и качество старения.

В целом результаты современных исследований свидетельствуют о том, что вмешательства, изменяющие взаимодействие между генетическим профилем и окружающей средой, необходимы для определения шансов индивидуума на долголетие.

Количество исследований, посвященных изучению старения и в особенности поиску факторов, определяющих успешное старение и активное долголетие, в течение последних десятилетий непрерывно увеличивалось, в том числе из-за растущей нагрузки на социальную и медицинскую сферы, коррелирующей с постепенно возрастающей продолжительностью жизни людей в развитых странах и, соответственно, ростом популяции пожилых людей. Одним из основных вопросов в данной области является корреляция между генетическим профилем и образом жизни в определении шанса человека на отсрочку старения (возможно без возрастных болезней и инвалидности) и долголетие. Полученные биогеронтологами за эти годы результаты, освещающие большинство биологических и биохимических механизмов, вовлеченных в процесс старения, обеспечили лучшее понимание данной корреляции. Это привело к появлению сложных важных стратегий, целью которых является разработка возможных вмешательств, направленных на улучшение образа жизни с целью увеличения шансов на долголетие путем модулирования базовых молекулярных механизмов старения.

Генетика старения

До 1990-х годов широкое распространением имела гипотеза, согласно которой старение неотвратимо и не регулируется генетическими факторами. С этой точки зрения важной была идея, согласно которой старение происходит по окончании репродукции, когда уже нет не только необходимости, но и возможности для отбора, действующего на гены, экспрессируемые на поздних этапах жизни [1].

Первым исследователем, посвятившим свою работу изучению генетики старения и долголетия, был Том Джонсон (Tom Johnson), работавший с популяциями круглых червей C.elegans, в которых он мог отделять долгоживущих особей от короткоживущих. На основании результатов изучения гибридных организмов, полученных при скрещивании разных линий червей, он установил, что продолжительность жизни на 20-50% обусловлена наследственностью [2, 3]. После этого он начал изучать особенности различных мутантов и, совместно с М.Классом (M. Klass), идентифицировал несколько мутантов, обладающих заведомо увеличенной продолжительностью жизни. Дальнейшие исследования показали, что большинство долгоживущих мутантов имели мутации гена age1 [4]. Оказалось, что этот ген кодирует каталитическую субъединицу фермента фосфатидилинозитол-3-киназы I класса (PI3K).

Проведенные Джонсоном исследования четко продемонстрировали, что генетическая вариабельность действительно может оказывать влияние на продолжительность жизни. Это стимулировало проведение множества исследований на модельных организмах, целью которых была расшифровка различных биохимических механизмов, способных оказывать влияние на продолжительность жизни, а также идентификация генов, кодирующих белки, вовлеченные в эти механизмы. В качестве моделей преимущественно использовались дрожжи, круглые черви C.elegans, плодовые мухи-дрозофилы и мыши (с последней версией списка таких генов можно ознакомиться на сайте GenAge http://genomics.senescence.info/genes/models.html). Бόльшая часть этих генов имеет отношение к поддержанию целостности клетки (в особенности целостности ДНК). Однако у C.elegans некоторые из основных модулирующих продолжительность жизни генов (daf2, daf16) ассоциированы со способностью входить в состояние дауэра [5, 6] – это состояние покоя или «сна» (обычно характерное для условий дефицита питательных веществ) с минимальными энергетическими затратами, приводящее к прекращению репродуктивного процесса и позволяющее организму прожить дольше «в ожидании» появления питательных веществ. На основании этого логично предположить, что долголетие может достигаться путем эффективного поддержания жизнедеятельности клетки, а также посредством перераспределения ресурсов с процесса размножения на поддержание жизнедеятельности, что согласуется с более ранними результатами, согласно которым низкокалорийная диета может увеличивать продолжительность жизни. После описания этих генов у C.elegans было установлено, что у мышей ортолог гена daf16 (FOXO) также может оказывать влияние на продолжительность жизни. У млекопитающих FOXO коррелирует с сигнальной осью инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1, стимулируемой доступностью питательных веществ и, посредством FOXO активизирует процесс синтез белков [7–11].

Следует отметить, что, по предположениям некоторых авторов, эти модулирующие продолжительность жизни молекулярные механизмы могут быть обусловлены плейотропным эффектом генов, появившихся в ходе эволюции для решения различных задач (таких как гены сигнального пути, опосредуемого инсулинподобным фактором роста-1, появившимся в ходе эволюции в качестве механизма, реагирующего на доступность/отсутствие питательных веществ), однако в конечном итоге способных оказывать влияние на продолжительность жизни. Другие высказали предложение, что некоторые гены могли появиться в ходе эволюции для реализации программы старения и исключения «бессмертия», так как оно препятствовало бы непрерывной замене старых особей новыми, более молодыми представителями вида [12, 13].

Очевидно, что фокус исследований, посвященных изучению генетических основ долголетия, неизбежно сместился на человека и выяснение способности распространенных в человеческих популяциях генетических вариантов влиять на межиндуивидуальные различия продолжительности жизни, а также выявление потенциальной корреляции между генами, увеличивающими продолжительность жизни модельных организмов, и продолжительностью жизни человека.

Что касается первого вопроса (Влияют ли распространенные генетически варианты на продолжительность жизни и, в особенности, определяют ли они долголетие?), он изучался с помощью двух подходов. Первый заключался в реконструкции семейного древа долгоживущих людей [14, 15] и сопоставлении кривых выживаемости его членов с кривыми выживаемости контингентов лиц, родившихся в одном и том же году в тех же регионах. Этот подход продемонстрировал, что братья и сестры долгоживущих людей имели четкое преимущество в плане выживания (в любом возрасте) относительно общей популяции. Второй подход, с использованием внутрисемейных контролей, начал применяться Montesanto et al. для разграничения между генетическим и «семейным» эффектами [15] и заключался в сопоставлении функции выживаемости братьев долгожителей с соответствующими параметрами для их шуринов, то есть мужчин, женатых на их сестрах. Предполагалось, что эти мужчины жили в условиях, схожих с условиями жизни братьев долгожителей. С помощью этого подхода было установлено, что братья долгожителей не полностью разделяли свои преимущества в выживании с мужьями своих сестер, несмотря на то, что на протяжении большей части жизни жили в аналогичных условиях. Эти результаты свидетельствовали о том, что помимо семейного окружения на выживание и, соответственно, продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы. Интересен тот факт, что в данном исследовании кривая выживаемости для сестер долгожителей не отличалась от кривой долгожителей для жен их братьев, что свидетельствует о более выраженной роли генетического компонента в выживаемости мужчин, чем в выживаемости женщин. Генетический компонент продолжительности жизни человека также анализировался путем сопоставления возраста на момент смерти однояйцовых и двуяйцовых близнецов. На основании полученных результатов было установлено, что вариабельность долголетия человека примерно на 25% обусловлена генетическими факторами, а также то, что этот компонент более выражен на поздних этапах жизни и более важен для мужчин, чем для женщин [16–18].

Параллельно с описанными выше работами многие исследователи занялись поиском генетических вариантов, ответственных за модулирование долголетия человека. Такие работы проводились преимущественно с использованием метода «случай-контроль», заключавшегося в сопоставлении частоты встречаемости определенных полиморфизов у долгоживущих людей и более молодых членов группы контроля, живущих в той же географической зоне. Логическое обоснование подобного дизайна исследований заключается в том, что по мере старения популяции благоприятные для выживания аллели у долгоживущих людей будут встречаться с более высокой частотой, тогда как неблагоприятные аллели будут отсеиваться [19–21]. Проанализированные с помощью этого подхода гены-кандидаты относились либо к генам, вовлеченным в развитие возрастных болезней (таким как ген аполипопротеина Е (APOE), вовлеченный в формирование предрасположенности к развитию болезни Альцгеймера и других возрастных патологий), или к генам, задействованным в сигнальных путях, ассоциированных с долголетием при проведении исследований на модельных организмах (инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), FOXO, сиртуины) [22–25]. Такие исследования действительно привели к обнаружению многочисленных полиморфных генов, вариабельность которых оказывает влияние на долголетие. Однако, как оказалось, каждый из таких полиморфизмов объяснял лишь незначительную часть вариабельности долголетия. И действительно, недавно проведенные высокопроизводительные полногеномные анализы выявили множество генов, имеющих положительную связь с долголетием, однако лишь очень немногие из них выдержали множественные тесты на проверку статистической значимости и воспроизвели свои результаты в различных исследованиях, проведенных для разных популяций [26–29]. Расслоение популяций и неадекватные размеры выборок оказались наиболее правдоподобными объяснениями этого [30]. Внедрение инновационного дизайна исследований и разработка новых статистических и вычислительных инструментов для эффективной обработки генетических данных, получаемых при применении высокопроизводительных ДНК-технологий, помогут лучше разобраться в сложной генетической архитектуре, лежащей в основе долголетия человека [31, 32].

Новый подход к изучению генетических данных был предложен Raule et al. [33], анализировавшими полные последовательности митохондриальной ДНК долгоживущих людей родом из разных регионов Европы. Наличие в распоряжении авторов полных последовательностей впервые позволило оценить кумулятивные (накопительные) эффекты специфичных сопутствующих мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), в том числе тех, которые по-отдельности оказывают малое или очень малое влияние. Результаты проведенного анализа показали, что наличие единичных мутаций в комплексе I мтДНК может быть полезно с точки зрения долголетия, тогда как наличие сопутствующих мутаций сразу на двух комплексах I и III или I и V может снижать шансы человека на долголетие. Ранее проведенные анализы единичных мутаций на комплексе I (специфичных мутаций или мутаций, определяющих группы гаплотипов) принесли противоречивые результаты, в одних случаях демонстрируя ассоциацию с долголетием, а в других – ее отсутствие. Вероятно положительные результаты были получены для популяций, в которых мутации комплекса I не были ассоциированы с мутациями комплексов III или V, тогда как отрицательные результаты были получены для популяций с высокой частотой встречаемости гаплотипов мтДНК, несущих мутации комплекса I в ассоциации с мутациями комплексов III и V. Полученные с помощью этого подхода результаты подтвердили, что бόльшая часть генетических вариантов оказывает очень ограниченный эффект на долголетие, и что только их кумулятивный эффект может лечь в основу стабильных значимых проявлений. Помимо этого они свидетельствуют о том, что пределом возможности применяемых ранее методов анализа было выявление отдельных мутаций, а не кумулятивных эффектов. С другой стороны, очень сложно рассуждать об использовании данного подхода, применявшегося для изучения митохондриальной ДНК, к геномной ДНК, за исключением анализа небольших фракций (или специфичных регионов, содержащих гены, вовлеченные в соответствующие сигнальные пути).

В целом результаты исследований генетических ассоциаций свидетельствуют о том, что в случае человека мутации генов, ассоциированных с поддержанием жизнеспособности клетки и ее базового метаболизма, также являются основополагающими в модулировании продолжительности жизни. И действительно, было установлено, что гены, вовлеченные в восстановление повреждений ДНК [34], поддержание длины теломер [35–37], реакцию теплового шока [38, 39], а также регулирование уровней свободных радикалов [33, 40], способствуют долголетию или, в случае сниженной функциональности, ускоренному вхождению в фазу физиологического старения (клеточного старения) и последующему старению организма. Помимо этого, как показали результаты исследований на мышах, сигнальные пути, вовлеченные в регистрацию питательных веществ и регулирование транскрипции, такие как ось инсулиноподобный фактор роста-1/инсулин [41] и белок-мишень рапамицина (TOR), [42] принимают участие в модулировании долголетия человека. Согласно результатам параллельно проводимых работ, в особенности клинических исследований, кроме этих генов, вовлеченных в поддержание жизнедеятельности/метаболизма клеток и физиологическое старение, большой вклад в старение и долголетие могут вносить гены, задействованные в важных организменных процессах. Например, было установлено, что гены, вовлеченные в метаболизм липопротеинов (в особенности аполипопротеина Е), гомеостаз сердечно-сосудистой системы, иммунитет и воспаление, играют важную роль в старении, развитии возрастных болезней и долголетии организма [43–46].

Долголетие человека и образ жизни

В западных странах ожидаемая продолжительность жизни при рождении на протяжении почти всего последнего тысячелетия увеличивалась благодаря непрерывному улучшению качества медицинского обслуживания, условий жизни (в особенности доступа к чистым безопасным воде и пище), а также продуктов питания. Например, в Италии ожидаемая продолжительность жизни увеличилась с 29 лет в 1861 году до 82 лет в 2011 году (изменения этого показателя для женщин и мужчин представлены в таблице 1). Аналогичным образом за эти годы возрасли и показатели исключительного долголетия. Количество переваливших 100-летний рубеж долгожителей (также в Италии) значительно увеличилось с 165 в 1951 году до более чем 15 000 в 2011 году. Эти результаты преимущественно были достигнуты за счет снижения заболеваемости инфекционными болезнями, что, в свою очередь, сильно снизило как младенческую смертность, так и смертность среди взрослых людей. Фактически в 2011 году менее 10% смертей пришлось на людей младше 60 лет, тогда как в 1872, 1901 и 1951 годах смертность людей аналогичного возраста составляла 74%, 56% и 25% соответственно. Однако на протяжении последних десятилетий непрерывный рост ожидаемой продолжительности жизни был преимущественно обусловлен улучшением качества медицинского обслуживания в отношении возрастных болезней, в особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы и рака, что обеспечило увеличение продолжительности жизни на 5 лет за два последние десятилетия и на 2 года за последние десять лет (данные с сайтов www.mortality.org и www.istat.it).

Эти данные четко демонстрируют, что факторы условий жизни оказывают выраженное влияние на продолжительность жизни и долголетие человека. Однако наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни не сопровождается аналогичным увеличением периода продолжительности здоровой жизни. И действительно, в большинстве случаев это увеличение продолжительности жизни обусловлено переводом возрастных болезней в хроническое состояние. Это подвело биогеронтологов к поиску вмешательств, возможно с использованием знаний, полученных при изучении генетических и биомолекулярных основ старения, направленных на увеличение не только продолжительности жизни, но и продолжительности здоровой жизни. Фактически модельные организмы с увеличивающими продолжительность жизни мутациями сохраняют хорошее здоровье даже в старости. Это указывает на возможность увеличения продолжительности здоровой жизни путем воздействия (стимуляции или подавления активности) генов, вовлеченных в механизмы продления жизни как у модельных организмов, так и у человека [47]. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют данные, согласно которым профиль генной экспрессии содержащихся на низкокалорийной диете мышей, живущих дольше и демонстрирующих значительную отсрочку развития фенотипа старения по сравнению с животными, имеющими неограниченный доступ к пище, в преклонном возрасте значительно отличается от профиля генной экспрессии мышей такого же возраста для целого ряда генов, коррелирующих с увеличением продолжительности жизни, в том числе для генов, ассоциированных с восстановлением повреждений ДНК, стресс-реакцией, иммунным ответом и пр. [48, 49] Таким образом, низкокалорийная диета может запускать молекулярно-генетическую реакцию, задерживающую старение и развитие возрастных фенотипов. Это подтолкнуло исследователей к поиску препаратов или вмешательств, способных воздействовать на эти механизмы без побочных эффектов низкокалорийной диеты. К наиболее важным вмешательствам, рассматриваемым в данном контексте, можно отнести низкобелковую диету и применение препаратов, воздействующих на разные гены оси инсулиноподобного фактора роста-1 или сигнального пути FOXO/TOR [47]. Помимо этого подобные исследования позволили пересмотреть более ранние данные, собранные в регионах, славящихся исключительным долголетием жителей (таких как Окинава, Сардиния и Калабрия). Для таких регионов характерна традиционная низкобелковая диета, одним из вариантов которой является «средиземноморская диета» [50–53]. В подобных случаях условия жизни, в форме традиционной диеты, обеспечили стимуляцию молекулярных механизмов, способствующих увеличению продолжительности жизни.

Среди нескольких изменений, происходящих в ходе процесса старения, интерес многих ученых на протяжении последних 10 лет привлекала область эпигеномики. Это преимущественно обусловлено тем фактом, что эпигенетические модификации, по крайней мере частично резюмирующие взаимодействие между индивидуальным генетическим профилем и особенностями образа жизни, теоретически должны объяснять часть непонятной на сегодняшний день предрасположенности к сложным заболеваниям (проблемы так называемой утерянной наследуемости).

Начиная с новаторских наблюдений, согласно которым эпигенетические модификации оказывают влияние не только на процесс старения, но и на его качество (успешное старение) [54], при проведении полно-эпигеномных исследований ассоциаций были идентифицированы сотни разбросанных по всему геному регионов, уровни метилирования которых отличаются для самых старых и более молодых людей. В частности Horwat с соавторами на основании уровней метилирования 353 CpG-островков сформулировали обладающую целым рядом важных качеств математическую модель, так называемые эпигенетические часы [55]. Во-первых, она позволила прогнозировать хронологический возраст человека на основании уровней метилирования геномов нескольких клеток и тканей его организма. Во-вторых, она представляет собой один из наиболее точных биомаркеров возраста (в том числе превосходящий оценочные показатели, получаемые с помощью значений длины теломер). В-третьих, результаты, полученные с помощью данных об уровнях метилирования геномов клеток крови и головного мозга людей с синдромом Дауна показали, что при данном синдроме происходит ускорение процесса старения [56]. В-четвертых, она, после внесения поправок на традиционные факторы риска, позволила прогнозировать смертность от всех причин [57]. И наконец, при использовании для оценки биологического возраста ряда тканей супер-долгожителей она продемонстрировала, что у таких исключительных людей головной мозг и мышечная ткань являются наиболее молодыми тканями [58].

Однако, даже если причинно-следственная взаимосвязь между процессом метилирования и старением до сих пор неясна, сфера потенциального применения этого открытия очень широка, начиная от детального мониторинга изменений, происходящих с возрастом в отдельных системах организма или органах (мышечная ткань, головной мозг и др.), и заканчивая задачами криминалистики. По этой и нескольким другим причинам будущие достижения в данной сфере могут помочь в углублении знаний о сложной физиологии старения, продолжительности жизни и возрастных болезнях.

Заключение

В целом, несмотря на то, что общая вариабельность объясняет только 25% вариабельности продолжительности жизни человека, знание генетических основ модуляции долголетия могут дать ценные подсказки по корректировке образа жизни для достижения долголетия и увеличения продолжительности жизни. То есть только некоторые люди смогут насладиться долголетием благодаря удачной комбинации полиморфизмов, которые позволят им иметь эффективный метаболизм или эффективную реакцию на различные формы стресса. БОльшая часть остальных людей сможет добиться такого же эффекта посредством воздействия на те же механизмы с помощью соблюдения соответствующего образа жизни или проведения определенных вмешательств. В данном контексте важность эпигенетических факторов, не только как биомаркеров старения, но и как мишени для вмешательств, в ближайшем будущем совершенно определенно возрастет.

Список литературы см. в оригинале статьи.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

27.05.2016