Новый ключ к процессу старения?
Интегрин-зависимая киназа
LifeSciencesToday по материалам Sanford-Burnham Medical Research Institut:
Integrin-linked kinase – a new key to the aging process?
Две только что опубликованные в журнале Aging Cell статьи помогают понять молекулярные основы старения и его влияние на развитие болезней сердца, рака и других возрастных заболеваний (Kumsta et al., Integrin-linked kinase modulates longevity and thermotolerance in C. elegans through neuronal control of HSF-1; Nishimura et al., A dual role for integrin-linked kinase and beta1-integrin in modulating cardiac aging).
Авторы этих статей – ученые Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда-Бернема, сотрудничающие в рамках программы «Развитие, старение и регенерация» – Development, Aging, and Regeneration Program.
Мален Хансен (Malene Hansen), PhD, адъюнкт-профессор Центра неврологии, старения и исследования стволовых клеток Вебба (Del E. Webb Center for Neuroscience, Aging, and Stem Cell Research), и ее группа завершили исследование, показывающее, что снижение уровня интегрин-зависимой киназы (integrin-linked kinase, ILK) увеличивает продолжительность жизни C. elegans за счет повышения уровня белков теплового шока (heat-shock proteins, HSP), защищающих клетку от стресса, вызываемого воздействием окружающей среды.
C. elegans – микроскопический короткоживущий круглый червь, широко используемый учеными в качестве модельной генетической системы для изучения фундаментальных основ многих биологических процессов, включая старение. За последние несколько десятилетий стало совершенно очевидным, что информация, полученная при изучении одного организма, даже такого простого, как червь, может быть очень важна для понимания функций клеток других организмов, в том числе, человека.
Сигнальный белок интегрин-зависимая киназа играет важнейшую роль во многих биологических процессах, включая миграцию клеток, их выживание и пролиферацию. Давно известно и то, что повышенный уровень экспрессии ILK способствуют образованию опухолей. Исследование на C. elegans показало, что ILK «информирует» нейроны о стрессовом состоянии, используя фактор теплового шока-1 (heat shock factor-1, HSF-1) – белок, регулирующий активность HSPs. В клетке, находящейся в состоянии стресса, вызванного изменением температуры, инфекцией, воспалением или голоданием, клеточные белки разворачиваются, образуя нефункциональные конформации, проявляющие тенденцию к формированию больших токсичных агрегатов. Белки теплового шока (шапероны) выступают в качестве «сопровождающих», которые могут предотвратить эти вредящие клетке взаимодействия и тем самым помочь ей справиться со стрессом.
«Наши результаты показывают, что за счет снижения уровня интегрин-зависимой киназы происходит усиление HSF-1-опосредованной защитной реакции на стресс, что приводит к увеличению продолжительности здоровой жизни. Интересно то, что мы знали о возрастном повышении уровня ILK в клеточных линиях, полученных из мышиных сердец. Таким образом, установленный нами механизм соответствует тому, что мы знаем о молекулярном профиле стареющих клеток», - комментирует свою работу доктор Хансен. «Эти исследования важны, поскольку они дают информацию о том, как интегрин-зависимая киназа способствует старению на молекулярном уровне. Поняв этот процесс, мы будем знать, что искать, когда при возрастных патологиях, таких как рак и кардиомиопатии, все идет наперекосяк».
Профессор Рольф Бодмер (Rolf Bodmer), PhD, директор программы «Развитие, старение, регенерация», возглавляет группу исследователей, сосредоточивших свое внимание на молекулярных механизмах формирования органов и генетических основах развития сердца и его работоспособности. Научный сотрудник его лаборатории Карен Окорр (Karen Ocorr), PhD, руководила группой, чьей целью было добраться до «сердца» влияния ILK на старение, изучая непосредственно сердечную мышцу. Если снижение уровней интегрин-зависимой киназы способно увеличить продолжительность жизни дрозофилы, как это происходит у C. elegans, это подтвердит, что эффекты ILK эволюционно сохранены у разных видов, и сделает более вероятным, что этот механизм аналогичен и у человека.
Доктор Окорр использовала модельную систему Drosophila, в которой можно постепенно подавлять уровни ILK и интегрина бета-1. Это означает, что ученые могут тонко настраивать повышение и снижение уровней этих белков для проверки порогов реагирования. Интегрин бета-1 – связующий партнер ILK, член семейства белков-интегринов, помогающих клеткам контактировать друг с другом и передавать информацию.
Сердце дрозофилы дикого типа (слева); в сердце дрозофилы с нокдауном ILK
наблюдаются «пробелы» между клетками. (Фото: sanfordburnham.org)
Дрозофила является простейшей модельной системой с сердцем, и его развитие и функциональные характеристики чрезвычайно похожи на таковые у человека. Как и у человека, сердце этой мухи может сокращаться самостоятельно, без прямой связи с нервами, и его функция заключается в доставке питательных веществ и находящихся в крови гормонов к клеткам организма. Так как сердце дрозофилы не отвечает за доставку кислорода (для этого у мух есть другая система), на этой модели ученые могут изучать сердце с нарушенными функциями, что невозможно на человеке.
Важно отметить, что доктор Окорр разработала ряд тонких инструментов для оценки параметров функциональности сердца дрозофил, таких как частота сокращений, сократимость, а также аритмий.
«Мы действительно установили, что, как и у C. elegans, снижение уровня ILK увеличивает продолжительность жизни дрозофил. Эксперименты на насекомых с умеренным снижением уровней интегрин-зависимой киназы и интегрина бета-1, в которых мы оценили некоторые из параметров работоспособности сердца, в том числе его ригидность, и частоту развития аритмий, повышающуюся с возрастом у человека, показали улучшение функции сердца у старых насекомых», - комментирует результаты исследования доктор Окорр.
«Наши результаты, показывающие, что манипулирование экспрессией ILK и интегрина оказывает аналогичный эффект увеличения продолжительности жизни как у C. elegans, так и у Drosophila, убедительно доказывают, что этот механизм эволюционно сохранен у разных видов. Если это так, мы в конечном итоге сможем расшифровать клеточные и молекулярные основы старения человека, что даст мишени для разработки лекарств для лечения возрастных заболеваний, таких как болезни сердца и рак», - подводит итог профессор Бодмер.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.01.2014