Сложности поиска пилюли бессмертия (1)
Surinder Kumar, David B. Lombard
Finding Ponce de Leon’s Pill: Challenges in Screening for Anti-Aging Molecules
F1000Research, 2016
Перевод Евгении Рябцевой
Резюме
Для старения характерно прогрессивное накопление дегенеративных изменений, кульминацией которого является нарушение функций и увеличение вероятности смерти. Старение является основным фактором риска для многих патологий человека, в том числе рака, сахарного диабета 2 типа, а также сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, и, соответственно, является причиной огромной социальной и экономической нагрузки. Важнейшей целью исследований в области старения является разработка вмешательств, способных отсрочить развитие множества возрастных болезней и увеличить продолжительность здоровой жизни. Наблюдения, согласно которым долголетия и улучшения состояния здоровья модельных организмов можно добиться с помощью низкокалорийной диеты или несложных генетических манипуляций, стимулировали поиск химических соединений, способных увеличить продолжительность жизни. Большая часть сигнальных путей, модулирующих скорость старения млекопитающих, имеют гомологи у дрожжей, мух-дрозофил и круглых червей, что указывает на целесообразность проведения первичного скрининга для идентификации таких фармакологических вмешательств на беспозвоночных моделях. За последние годы было обнаружено несколько соединений, способных увеличивать продолжительность жизни беспозвоночных и даже грызунов. В данной статье представлены основные данные касательно стратегий поиска и прогресса в идентификации соединений, способных увеличивать продолжительность жизни организмов, начиная от беспозвоночных и заканчивая мышами, а также обсуждаются значительные трудности, препятствующие переносу полученных результатов в клиническую практику.
Введение
Старение характеризуется молекулярными, клеточными и организменными изменениями, кульминацией которых проявляется утратой организмом способности к поддержанию физиологической целостности. Старение человека ассоциировано со значительным возрастанием предрасположенности к широкому диапазону заболеваний, в том числе к раку, сахарному диабету 2 типа, нейродегенерации и заболеваниям сердечно-сосудистой системы, что ведет к повышению общей заболеваемости и смертности. Долгосрочной целью изучения старения является разработка вмешательств, способных откладывать развитие возрастных болезней и обеспечивать долголетие. Для достижения этой цели исследования в области биогеронтологии посвящены выяснению базовых механизмов старения. Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что многие из этих механизмов в ходе эволюции сохранились у эукариот, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими.
Проведенные в течение последних десятилетий исследования на различных организмах позволили идентифицировать клеточные сигнальные пути, модулирующие скорость процесса старения. Многие из этих путей выполняют функцию регистрации статуса питания организма (рисунок 1) и инициируют сигнальные каскады, модулирующие специфичные внутри- и межклеточные пути, соответствующим образом изменяющие физиологию клеток-мишеней. Эти чувствительные к питательным веществам пути, в том числе сигнальные механизмы, опосредуемые инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF), белком-мишенью рапамицина (mTOR), аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK) и сиртуинами, координируют протекание процессов, связанных с ростом и метаболизмом клеток, а также интегрируют их с уровнями питательных веществ, энергии, факторов роста и стресса. Снижение уровней питательных веществ и факторов роста изменяет сигналы, передаваемые этими путями. Генетические или, в некоторых случаях, фармакологические манипуляции над этими путями могут обеспечивать увеличение продолжительности жизни, тогда как возрастное нарушение их регуляции может способствовать физиологическому старению организма.
Рисунок 1. Резюме различных факторов, которые могут способствовать старению. Нарушение регуляции регистрирующих питательные вещества механизмов, нарушение протеостаза, износ стволовых клеток, накопление повреждений ДНК, снижение активности аутофагии, накопление клеток, вступивших в фазу физиологического старения, а также усиление стерильного воспаления относятся к важным механизмам, движущим процесс старения.
Низкокалорийная диета – диетический режим, подразумевающий снижение общего количества употребляемых калорий без развития истощения или уменьшение употребления определенных диетических компонентов, таких как аминокислоты, является наиболее хорошо описанным вмешательством, замедляющим старение и откладывающим развитие заболеваний у широкого диапазона видов. К молекулярным эффекторам, вовлеченным в проявление выдающихся эффектов низкокалорийной диеты, относятся перечисленные выше регистрирующие питательные вещества сигнальные пути. Предварительные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих путей могут оказывать влияние и на старение человека, а также поражающие его заболевания. Например, была выявлена взаимосвязь между генетическими вариантами гена FOXO3A, кодирующего фактор транскрипции на нижних этапах пути, опосредуемого инсулином и инсулиноподобным фактором роста, и долголетием человека. Люди с карликовостью Ларона имеют значительно сниженные уровни инсулиноподобного фактора роста в сыворотке и выраженную устойчивость к развитию сахарного диабета 2 типа и рака. Фармакологические вмешательства, частично воспроизводящие эффекты низкокалорийной диеты за счет модулирования активности этих чувствительных к питательным веществам механизмов потенциально способны увеличивать продолжительность здоровой жизни и долголетие в целом. Например, была описана способность рапамицин, являющегося специфичным ингибитором mTOR, оказывать некоторые из положительных эффектов низкокалорийной диеты при условиях стандартного кормления и употребления питательных веществ. Аналогичным образом было показано, что несколько других молекул, таких как метформин и ресвератрол, модулируют чувствительные к питательным веществам сигнальные механизмы и способствуют увеличению продолжительности здоровой жизни многочисленных модельных организмов. Ниже эти эффекты будут описаны более детально.
Помимо нарушения регуляции чувствительных к питательным веществам сигнальных путей, к прочим механизмам, вовлеченным в губительные проявления старения, относятся (рисунок 1):
- дисфункция митохондрий, ведущая к нарушению дыхательного метаболизма, усилению генерации активных форм кислорода (АФК), а также другим последствиям,
- повышенное накопление повреждений ДНК, индуцированное экзогенными воздействиями и эндогенными сбоями, в том числе ошибками репликации ДНК и активными формами кислорода,
- сниженный протеостаз, ассоциированный с повышением частоты неправильного сворачивания и агрегации белковых молекул,
- физиологическое старение клеток, способствующее нарушению функционирования тканей,
- усиление стерильного воспаления,
- истощение запасов стволовых клеток и
- эпигенетические перестройки.
Фармакологические агенты, воздействующие на некоторые из этих изменений, являются кандидатами в антивозрастные препараты. В данном обзоре предоставлена общая информация о фармакологических вмешательствах, обладающих доказанной или потенциальной способностью откладывать старение и способствовать поддержанию здоровья в преклонном возрасте. Сначала мы резюмируем основные моменты вклада, внесенного исследованиями на беспозвоночных модельных системах в предпринятые попытки проведения скрининга, направленного на идентификацию малых молекул, способных выступать в роли антивозрастных препаратов. После этого мы детально рассматриваем молекулы, потенциальная способность которых увеличивать продолжительность жизни и откладывать развитие заболеваний в настоящее время изучается. И в самом конце обсуждаем сложности, сопровождающие поиск новых антивозрастных препаратов и перенос этой работы в клиническую практику.
Продолжение: Беспозвоночные как модельные системы для скрининга способствующих долголетию малых молекул.