Генотерапия старения стволовых клеток
Клеточное старение, или состояние прекращения роста, является фундаментальной движущей силой старения организма. Оно регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Уже описаны многие гены, активность которых связана со старением организма; тем не менее, систематические исследования воздействия на них для замедления старения и лечения связанных со старением заболеваний отсутствует.
Исследователи из Института зоологии Китайской академии наук (CAS), Пекинского университета и Пекинского института геномики CAS с помощью системы скрининга CRISPR/Cas9 выявили новые гены, способствующие старению человека, наметили пути для создания новых стратегий замедления старения и лечения возрастных заболеваний.
В своем исследовании ученые провели полногеномный скрининг стволовых клеток преждевременного старения человека на основе CRISPR/Cas9 с использованием двух типов мезенхимальных клеток-предшественников, демонстрирующих ускоренное старение. Эти клетки были получены из эмбриональных стволовых клеток человека, несущих патогенные мутации, которые вызывают ускоренное старение при синдроме Вернера и синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. В ходе скрининга были идентифицированы более 100 генов, вероятно, способствующих старению. Исследователи подтвердили эффективность инактивации каждого из 50 основных генов-кандидатов в содействии клеточному омоложению с использованием целевых направляющих РНК.
Ген KAT7, кодирующий фермент гистонацетилтрансферазу, был идентифицирован как одна из главных мишеней в замедлении клеточного старения. Он активно участвовал в обеих клеточных моделях прогерии, а также в процессе физиологического старения: выключение KAT7 ослабляло клеточное старение, тогда как избыточная экспрессия KAT7 ускоряла его.
Исследователи показали, что инактивация KAT7 привела к снижению ацетилирования лизина в гистоне H3 (H3K14), подавлению транскрипции гена p15INK4b, кодирующего ингибитор циклин-зависимой киназы, и омоложению стареющих клеток.
По данным предыдущих исследований, связанное с возрастом накопление стареющих и провоспалительных клеток в тканях и органах способствует развитию и прогрессированию старения, а также развитию связанных со старением заболеваний. Профилактическое удаление стареющих клеток снижает дегенерацию тканей и увеличивает продолжительность жизни мышей.
В данном исследовании группа обнаружила, что внутривенная инъекция лентивирусного вектора, несущего эндонуклеазу Cas9/sg-KAT7, которая удаляет из генома ген KAT7, привела к уменьшению доли стареющих и провоспалительных клеток в печени, снижению в сыворотке уровня факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением кровообращения, и увеличению продолжительности жизни старых мышей.
Таким образом, это исследование с помощью полногеномного скрининга CRISPR/Cas9 расширило список генов, способствующих старению, и продемонстрировало, что генная терапия, основанная на однофакторной инактивации, способна замедлить старение. Оно не только углубляет понимание механизма старения, но и предоставляет новые потенциальные цели для вмешательств в отношении старения.
Статья W.Wang et al. A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Chinese Academy of Sciences: Scientists Develop New Gene Therapy Strategy to Delay Aging.