Как проверить «таблетки от старости»: препараты, замедляющие старение
Проверка эффективности замедляющих старение препаратов путем лечения возрастных болезней
(продолжение, начало статьи – Проверка эффективности замедляющих старение препаратов путем лечения возрастных болезней).
Сравнение препаратов, специфичных для определенных заболеваний, и препаратов, замедляющих старение
Замедление процесса старения отсрочило бы развитие возрастных болезней. Если препарат эффективен в отношении одного определенного заболевания, его нельзя считать замедляющим старение. Применяемые в настоящее время препараты не замедляю старение. Например, инсулин компенсирует состояние при диабете, однако не излечивает от рака. И наоборот, химиотерапия может уничтожить опухоль, но не излечивает диабет. Таким образом, ни химиотерапия, ни инсулин не является замедляющим старение средством. Более того, как инсулин, так и химиотерапия могут ускорить процесс старения.
Метформин
Причиной развития ассоциированного с возрастом диабета 2 типа является резистентность к инсулину. Терапия инсулином не устраняет причину, она только компенсирует резистентность. В отличие от инсулина, метформин – антидиабетический препарат для перорального приема – восстанавливает чувствительность к инсулину при диабете 2 типа. Следует также отметить, что метформин снижает вероятность развития рака молочной железы [7, 8]. Метоформин также рассматривается в качестве средства для лечения рака [9] и способен подавлять развитие атеросклероза у мышей с диабетом [10]. Метформин используют для индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистоза яичников (СПЯ). Терапия метформином в дозе 1700 мг/день в течение шести месяцев повысила показатели фертильности женщин с СПЯ и отсутствием овуляции [11, 12]. Учитывая описанное влияние на бесплодие, диабет 2 типа, рак и атеросклероз, вполне вероятно, что метформин способен замедлять процесс старения. Известно, что он увеличивает продолжительность жизни грызунов [13-15].
Низкокалорийная диета
Низкокалорийная диета (НД) увеличивает продолжительность жизни различных организмов, начиная от дрожжей и червей и заканчивая грызунами и, возможно, человеком [16-18]. Если бы нам не было известно, что НД замедляет процесс старения, как мы могли бы прийти к этому выводу на основании исключительно клинических данных? Неограниченное употребление пищи приводит к ожирению, ассоциированному с диабетом, атеросклерозом, тромбозом, гипертонией, раком (в особенности раком молочной железы, предстательной железы и толстого кишечника), ишемической болезнью сердца, инсультом, остеопорозом и болезнью Альцгеймера [19-25]. Другими словами, неограниченное употребление пищи человеком (либо, если угодно читателю, грызунами) ускоряет развитие большей части, если не всех, возрастных болезней. Таким образом, мы можем сделать вывод, что НД отсрочивает развитие всех болезней старения. Этот факт указывает на то, что НД является средством, замедляющим старение.
От метформина и низкокалорийной диеты к рапамицину
Множество факторов, в том числе инсулин, глюкоза и аминокислоты, активируют опосредованный белком TOR (мишень рапамицина) механизм распознавания питательных веществ. При активации опосредованного TOR механизма он, посредством специфически связанной с TOR протеинкиназы S6К1 (S6-киназы), уменьшает количество субстрата инсулиновых рецепторов (IRS1/2), что приводит к развитию резистентности к инсулину (рис. 1). Как показано на рисунке 1, метформин опосредованно (путем активации фермента АМФ-зависимой киназы) подавляет активность TOR, восстанавливая, таким образом, чувствительность клеток к инсулину [26].
Низкокалорийная диета снижает уровни питательных веществ и инсулина в организме, инактивируя, таким образом, TOR (рис. 1). Возможно, замедляющие старение эффекты НД и метформина обусловлены подавлением активности опосредуемого TOR сигнального механизма. Подобно НД, рапамицин уменьшает размер жировых клеток и массу тела животного. При употреблении крысами (в возрасте 15 недель) рапамицина в дозе 1 мг/кг по 3 раза в неделю в течение 12 недель их вес значительно снижался. Средний диаметр адипоцитов при этом уменьшался с 36 до 25 мкм. На момент окончания исследования средняя масса тела крыс, получавших рапамицин, составляла 356 г вместо 507 г, несмотря на употребление сопоставимых объемов пищи [27]. Таким образом, рапамицин имитирует эффекты НД. НД также может увеличивать продолжительность жизни путем активации сиртуинов. Возможно, сиртуины, АМФ-зависимая киназа и TOR млекопитающих являются компонентами одной молекулярной системы [28].
Подавление активности опосредуемого TOR механизма с помощью генетических методов замедляет процесс старения различных организмов, в том числе дрожжей, червей, мух и мышей [29-33]. Если ингибирование опосредуемого TOR механизма с помощью генетических методов замедляет процесс старения, то рапамицин, являющийся препаратом, подавляющим активность TOR, также должен замедлять процесс старения. В случае применения по любому показанию, даже не связанному с лечением возрастных болезней (например, трансплантация почек), замедляющий старение препарат должен замедлять развитие возрастных болезней, таких как рак, остеопороз и атеросклероз. Рапамицин уже применяют в терапии пациентов, перенесших трансплантацию почек.
Рисунок 1. Внутриклеточный сигнальный механизм, опосредуемый TOR
Питательные вещества, факторы роста (growth factors, GF) и инсулин активируют опосредуемый TOR сигнальный механизм,
участвующий в процессах старения и развития возрастных болезней.
Другие генетические факторы и факторы окружающей среды (например, курение)
способствуют развитию определенных возрастных болезней.
Все три потенциально замедляющие старение средства (метформин, низкаколорийная диета и рапамицин)
подавляют опосредуемый TOR сигнальный механизм.
Ретроспективный анализ применения рапамицина в клинической практике
Рапамицин используется при трансплантации почек уже в течение нескольких лет. Учитывая то, что рапамицин рассматривался как иммуносупрессивный препарат (не как препарат, замедляющий старение), ожидалось, что его прием будет повышать вероятность развития рака.
Неожиданно оказалось, что рапамицин предотвращал развитие рака и даже излечивал ранее существовавшие опухоли и саркому Капоши у пациентов, перенесших трансплантацию почки [34-44]. Более того, аналог рапамицина – темсиролимус (ингибитор тирозинкиназы) недавно получил одобрение для использования в качестве средства для лечения рака [45]. Ингибитор TOR эверолимус также значительно замедлял развитие опухолей у трансгенных мышей, предрасположенных к спонтанному возникновению карцином яичника [46]. Будут ли ингибиторы TOR увеличивать продолжительность жизни трансгенных мышей? Учитывая то, что рапамицин откладывает развитие рака, он должен увеличивать продолжительность жизни мышей, предрасположенных к развитию рака, которые, в противном случае, погибли бы от злокачественных опухолей. Безусловно, люди умирают из-за различных возрастных болезней, а не от одного конкретного заболевания. Для значительного увеличения продолжительность жизни рапамицин должен откладывать развитие большинства из них.
У пациентов, перенесших трансплантацию почек, рапамицин повышает концентрацию липопротеидов в крови [47]. Это считается отрицательным побочным эффектом. Однако это происходит в результате мобилизации жира из жировой ткани (липолиз) [48, 49]. Аналогичный эффект наблюдается при голодании или ограничении калорийности рациона. При этом известно, что низкокалорийная диета увеличивает продолжительность жизни. Более того, рапамицин уменьшает накопление холестерина в артериальных стенках [50, 51]. Таким образом, как липолиз жировой ткани, так и уменьшение поглощения холестерина тканями способствуют появлению высоких уровней липидов в крови (рис. 2).
Рисунок 2. Переинтерпретация гиперлипидемического побочного эффекта рапамицина
Рапамицин активирует липазу жировой ткани, мобилизуя, таким образом, липиды жировой ткани (липолиз).
Этот эффект имитирует эффекты голодания. Рапамицин также ингибирует липопротеинлипазу,
предотвращая тем самым утилизацию липидов жировой тканью и блокируя их поглощение артериальной стенкой.
Это приводит к увеличению концентрации липидов в крови.
Несмотря на гиперхолестеринемию, рапамицин предотвращает развитие атеросклероза у животных [52]. В экспериментах на животных моделях системное введение рапамицина подавляло утолщение неоинтимы (фиброзная оболочка, образующаяся на внутренней поверхности сосудистого протеза в результате перерождения прорастающего в него эндотелия) и замедляло прогрессию атеросклероза у не имеющих аполипопротеина Е мышей с повышенным содержанием холестерина в крови [53-55]. У пациентов с атеросклерозом коронарных артерий пероральный прием рапамицина предотвращает повторный стеноз после имплантации металлических стентов [56]. Описан клинический случай, в котором перевод пациента на прием эверолимуса (аналог рапамицина) привел к снижению кровяного давления [57]. Спустя два года после трансплантации почки у пациентов терапевтической группы, принимавшей рапамицин, индекс массы тела был значительно ниже, чем у пациентов, принимавших циклоспорин [27]
Окончание: В поисках панацеи.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
11.10.2011