Новый сенолитик

Вещество из виноградных косточек предложили использовать против старения

Полина Лосева, N+1

Китайские и американские ученые обнаружили еще одно вещество, которое способно убивать состарившиеся клетки в организме. Это процианидин C1, его много в виноградных косточках, но он также встречается в экстрактах корицы, какао и яблочной кожуре. Он оказался нетоксичен для здоровых клеток, а также продлил жизнь даже очень пожилых мышей. Исследование опубликовано в журнале Nature Metabolism (Xu et al., The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice).

Одной из причин старения геронтологи считают состарившиеся, или сенесцентные, клетки. Это состояние, в которое клетка может прийти разными путями — например, под действием сильного стресса (отравления или воспаления), под грузом возникших мутаций или после большого числа раундов деления. Сенесцентные клетки не способны делиться, но и не умирают. Вместо этого они выделяют группу белков под собирательным названием SASP, которые запускают в ткани перестройку и воспаление. А это, в свою очередь, может повредить соседние, здоровые клетки — и они тоже будут ускоренно стареть.

С этой причиной старения можно было бы справиться, если научиться избирательно уничтожать сенесцентные клетки внутри тканей. В 2016 году ученые провели первый такой эксперимент — и действительно, продолжительность жизни подопытных мышей выросла. Однако в этой работе исследователи генетически модифицировали мышей, чтобы их сенесцентные клетки стали особенно чувствительны к конкретному препарату. Перенести такую методику на людей напрямую невозможно, поэтому начались поиски лекарств, которые сами по себе бы действовали только на сенесцентные клетки. Такие лекарства называют сенолитиками.

За последние годы сенолитиков обнаружилось несколько. Среди них есть и противоопухолевые препараты (например, дазатиниб), и давно известные лекарства (сердечный стимулятор уабаин), и биологические добавки (фисетин, который содержится, например, в клубнике). Некоторые их комбинации начали испытывать на людях — и оказалось, что они действительно могут уничтожать сенесцентные клетки in vivo. Но клинический эффект от такого лечения пока оказался незначителен.

Возможно, дело в том, что не все сенолитики хорошо действуют на разные типы сенесцентных клеток (пришедшие в это состояние разными путями и в разных тканях). Или же недостаточно эффективно работают в небольших концентрациях — а в больших могут быть токсичны. Поэтому Сюй Цися (Qixia Xu) из Шанхайского института питания и здоровья и группа ученых из Китая и США отправились на поиски новых сенолитиков.

Они взяли культуру человеческих клеток простаты и обработали их блеомицином (генотоксический препарат для химиотерапии), в результате чего клетки превратились в сенесцентные. Затем на них проверили 46 растительных препаратов. Лучше всего против сенесцентных клеток сработали пять: четыре — известные сенолитики (в том числе, кверцетин и фисетин), а еще один — экстракт из виноградных косточек. Оказалось, что в высоких концентрациях он убивает до 80 процентов сенесцентных (но не обычных) клеток, а в небольших — блокирует выделение SASP. Таким образом, он оказался не только сенолитиком, но и сеноморфиком (то есть снижающим эффект от сенесцентных клеток).

Чтобы выяснить, какая именно из составляющих виноградных косточек оказывает этот эффект, авторы работы разобрали их на отдельные вещества. Среди них обнаружился процианидин C1 (PCC1) — вещество, уже известное своей способностью повреждать ДНК. Его проверили на разных типах сенесцентных клеток — и оказалось, что он запускает программированную гибель в клетках легких, сосудов и соединительных тканей, вне зависимости от того, как их превратили в сенесцентные.

Затем исследователи проверили PCC1 на мышах. Им имплантировали обычные или сенесцентные фибробласты, которые экспрессировали люциферазу (то есть были способны светиться), а затем давали им либо плацебо, либо процианидин — и в последнем случае интенсивность свечения в несколько раз снизилась.

Мыши после инъекции здоровых (слева) и сенесцентных (справа) клеток. Некоторым досталось плацебо (vehicle), другим — сенолитик (PCC1). Чем больше желтого и красного, тем сильнее светится люцифераза и тем больше пересаженных клеток живы. Рисунки из статьи Xu et al.

Кроме того, PCC1 улучшил и физическое состояние мышей. Обычно через месяц после пересадки сенесцентных клеток организм слабеет: мыши начинают медленнее бегать и меньше могут провисеть, держась за перекладину. Но у животных, которым в течение недели после пересадки вводили процианидин, этого ухудшения не произошло.

Наконец, авторы работы попробовали улучшить с помощью нового сенолитика состояние пожилых мышей. Они вводили PCC1 раз в две недели животным в возрасте от 24 до 27 месяцев (это примерно 75-90 лет у людей) и заметили, что остаток жизни у мышей вырос на 64,2 процента по сравнению с их сверстниками. При этом физическая активность осталась прежней, и причины смерти не изменились.

Кривая выживания контрольных мышей (красный) и получавших сенолитик (синий).

Таким образом, новообнаруженный сенолитик оказался не только безопасным для здоровых клеток, но и эффективным для разных типов сенесцентных. Тем не менее, авторы исследования признают, что им предстоит еще подробно выяснить, за счет каких именно механизмов PCC1 продлил жизнь мышам. Они не исключают того, что в разные ткани процианидин попал в разной концентрации и где-то сработал как сенолитик, а где-то — как сеноморфик. Кроме того, это не означает, что он так же эффективно проявит себя на людях — однако исследователи рассчитывают на то, что он лишен многих недостатков, которые помешали его предшественникам.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru