Утилизация – путь к продлению жизни
Ученые из Университета Брауна, США, под руководством Луи Лапьера (Louis Lapierre) разработали новую стратегию для стимуляции аутофагии – процесса самообновления клеток за счет переработки изношенных частей. Метод был испытан в экспериментах на нематодах, плодовых мухах и культуре клеток человека.
Нарушение аутофагии сопровождает целый ряд нейродегенеративных и других возрастных заболеваний. Авторы предположили, что если они смогут контролировать этот процесс с помощью лекарств, то удастся повлиять на прогрессирование возрастных заболеваний.
Изучение аутофагии увлекает все больше исследователей по всему миру. В 2016 году описавший ее биолог из Японии Ёсинори Осуми был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. Процесс включает поглощение дефектных белков и изношенных клеточных структур аутофагосомами. После этого они сливаются с лизосомами, ферменты расщепляют содержимое аутофагосом до компонентов, которые могут повторно использоваться клеткой.
Исследователи решили стимулировать аутофагию посредством влияния на фактор транскрипции – белок, включающий и отключающий экспрессию генов. Для этого его нужно было локализовать в клеточном ядре. Они начали искать гены, ответственные за синтез фактора транскрипции аутофагической активности (TFEB).
В исследовании на нематодах C.elegans поиск показал, что ослабление экспрессии транспортного белка XPO1, переносящего протеины из ядра в тело клетки, приводит к накоплению TFEB в ядре и усилению аутофагии. В качестве маркеров аутофагической активности авторы оценивали количество аутофагосом, аутолизосом и степень лизосомного биогенеза. Было также отмечено повышение продолжительности жизни червей после вмешательства на 15-45%.
Таким образом, было продемонстрировано, что ограничение транспорта TFEB из ядра клетки приводит к продлению жизни.
Следующий шаг – поиск препарата, который мог бы давать эффект, идентичный отключению генов в предыдущем эксперименте. Ученые обнаружили, что селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE), ранее разработанные для лечения рака, оказывали желаемое действие – накапливали TFEB в ядре клеток, усиливали аутофагию и повышали продолжительность жизни круглых червей.
Исследователи протестировали SINE на плодовых мухах, генетически модифицированных для создания модели нейродегенеративного заболевания – бокового амиотрофического склероза. В результате эксперимента продолжительность жизни незначительно, но достоверно увеличилась.
И, наконец, SINE были испытаны в культуре человеческих клеток HeLa: концентрация белка TFEB в ядре повысилась, маркеры аутофагии показали усиление активности процесса.
Проделанная работа демонстрирует эффективность стратегии повышения аутофагии. Необходимо провести исследования на клинически более значимых моделях нейродегенеративных заболеваний.
Статья M. J. Silvestrini et al. Nuclear Export Inhibition Enhances HLH-30/TFEB Activity, Autophagy, and Lifespan опубликована в журнале Cell Reports.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Brown University: Researchers find new way to stimulate cellular recycling process.