Замедление старения: готовы ли мы? (2)

Interventions to Slow Aging in Humans: Are We Ready? (Longo et al., Aging Cell, 2015).

Перевод Евгении Рябцевой

(Продолжение, начало статьи – здесь.)

Голодание является самой экстремальной формой низкокалорийной диеты. Наиболее хорошо описанной формой голодания, эффекты которой проанализированы как в экспериментах на грызунах, так и в исследованиях с участием людей, является перемежающееся или чередуемое голодание, при котором кормлением в течение продолжительных периодов времени происходит каждый второй день (Trepanowski et al., 2011). Продолжительное голодание, при котором в течение минимум двух последовательных дней употребляется только вода, также активно изучается в особенности на грызунах и низших эукариотах (Longo & Mattson, 2014). Механизмы действия голодания наиболее хорошо изучены на пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae, у которых перенос из глюкозосодержащей среды в воду вызывает подавление активности сигнальных путей, опосредуемых комплексами Tor/S6K и Ras/аденилатциклаза/протеинкиназа А (PKA), и последующая активация обеспечивающих устойчивость к стрессу факторов транскрипции Msn2/4 и Gis1, регулирующих множество генов, выполняющих защитные и метаболические функции (Wei et al., 2008). Эти изменения, схожие с происходящим в организмах голодающих круглых червей и мышей, не только обеспечивают устойчивость к множеству токсинов, но и увеличивают продолжительность жизни. У мышей голодание снижает уровни циркулирующего инсулинподобного фактора роста-1 и вызывает подавляет активность сигнальных механизмов, опосредуемых комплексами фосфоинозитол-3-киназа (PI3K)/ протеинкиназа В (AKT), Tor/S6K и аденилатциклаза/протеинкиназа А. Это, также как и в случае дрожжей, активирует множество факторов транскрипции, в том числе членов семейства FOXO или forkhead (Cheng et al., 2014).

Различные типы продолжительного или перемежающегося голодания увеличивают продолжительность жизни бактерий, круглых червей и грызунов (Longo & Mattson, 2014). В мышиных моделях перемежающееся голодание способствует предотвращению или отсрочке прогрессии инфаркта миокарда, сахарного диабета, инсульта, болезней Альцгеймера и Паркинсона (Longo & Mattson, 2014; Mattson, 2014). Также перемежающееся голодание защищает мышей от нежелательных побочных эффектов химиотерапии, токсичности, опосредованной ишемией/реперфузией, и прогрессии рака, а также стимулирует зависимую от стволовых клеток регенерацию и омоложение иммунной системы старых животных (Mauro et al., 2014, Safdie et al., 2009, Longo & Mattson 2014 Cheng et al., 2014; Levine et al., 2014). 

Несмотря на то, что влияние хронических циклов перемежающегося голодания на продолжительность здоровой жизни неизвестна, данные исследования указывают на то, что нечастые периоды продолжительного голодания, применяемые в периодичностью один раз в месяц или реже, могут быть мощным индуктором защитных систем организма человека и потенциальной альтернативой хроническому соблюдению низкокалорийной диеты или перемежающемуся голоданию.

Несколько клинических исследований продолжительного и перемежающегося голодания уже принесли весьма многообещающие результаты, свидетельствующие в пользу безопасности и эффективности этих вмешательств, достаточных для проведения долгосрочных клинических исследований их влияния на продолжительность здоровой жизни (Longo & Mattson, 2014). Предварительные, но убедительные результаты одного из исследований указывают на то, что периоды продолжительного голодания, сменяемые вегетарианским питанием, подавляют воспаление и болевой синдром у пациентов с ревматоидным артритом (Michalsen et al., 2005). Предварительные результаты другого исследования свидетельствуют о способности продолжительного голодания уменьшать выраженность побочных эффектов химиотерапии у человека (Safdie et al., 2009). В настоящее время это наблюдение проверяется в нескольких более крупных рандомизированных клинических исследованиях. Отчасти эффекты голодания, направленные против старения и заболеваний, могут быть обусловлены снижением уровня инсулиноподобного фактора роста-1, глюкозы и инсулина (см. следующие разделы).

Влияние перемежающегося голодания на состояние здоровья человека изучалось более активно, чем влияние продолжительного голодания. Например, голодание каждый второй день в течение трех недель уменьшает массу тела, содержание жира в организме и концентрацию инсулина в плазме крови как у женщин, так и у мужчин (Heilbronn et al., 2005), тогда как уменьшение калорийности рациона до 500-600 калорий в сутки в течение двух из семи дней недели запускает процесс сжигания жировых отложений в области живота, улучшает чувствительность тканей к инсулину и снижает артериальное давление (Harvie et al., 2010).

Продолжительное и перемежающееся голодание вызывают несколько нежелательных побочных эффектов и могут представлять опасность для людей с очень низким индексом массы тела, дряхлых пожилых людей, а также пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или инсулиноподобные препараты. Поэтом отсутствие медицинского наблюдения при проведении подобных вмешательств может приводить к тяжелым последствиям. Например, повышение чувствительности тканей к инсулину при продолжительном голодании может приводить к сильной гипогликемии и даже смерти у пациентов с сахарным диабетом, получающих инъекции инсулина. Несмотря на то, что основные побочные эффекты продолжительного и перемежающегося голодания очень редки и обычно обратимы, их вероятность указывает на необходимость разработки, а также проведения доклинических и клинических исследований диет, действие которых сопоставимо с результатами голодания или даже превосходит их с одновременной минимизацией вероятности нежелательных побочных эффектов.

Положительные эффекты, приписываемые снижению употребления калорий, могут быть отчасти обусловлены одновременным уменьшением количества поступающих в организм белков или отдельных незаменимых аминокислот. Ограничение калорий за счет белков вносит вклад в положительное влияние низкокалорийной диеты на продолжительность жизни животных (Gallinetti et al., 2013; Mirzaei et al., 2014). Ограничение употребления отдельных незаменимых аминокислот, в том числе метионина и триптофана, также может увеличить продолжительность жизни (Spindler, 2009). Однако неизвестно, перекрываются ли механизмы, лежащие в основе этого эффекта, с механизмами действия других схем низкокалорийной диеты. Неизвестно также, специфичны ли эффекты ограничения употребления разных незаменимых аминокислот.

Уровни аминокислот определяются по крайней мере двумя сохранившимися в процессе эволюции механизмами, в один из которых вовлечена киназа общего контроля с постоянной репрессией-2 (GCN2), а в другой – mTOR. В организме млекопитающих mTOR активируется аминокислотами, в особенности лейцином, тогда как GCN2 активируется отсутствием многих отдельных аминокислот. Механизмы защиты, включающиеся после активации GCN2 и подавления активности mTOR в условиях дефицита белков/аминокислот, по большей части неясны. Однако известно, что активация GCN2 стабилизирует фактор транскрипции ATF4, который может быть ключевым медиатором различных моделей увеличенной продолжительности жизни, в том числе модели гипофизарной карликовости и ограничения количества метионина (Li et al., 2014).

Основным фактором, определяющим влияние ограничения употребления белков на продолжительность жизни у многих видов, является соотношение между количеством белка и другими источниками калорий (углеводы, жиры), влияние которого на процесс старения, скорее всего, отчасти обусловлено воздействием на сигнальный механизм, опосредуемый mTORC1 (Solon-Biet et al., 2014). Для увеличения продолжительности жизни дрожжей при ограничении метионина необходима GCN2 (Wu et al., 2013), однако определенные роли принадлежат и другим механизмам, в том числе аутофагии (Ruckenstuhl et al., 2014) и ретроградной активации сигнальных путей в митохондриях (Johnson & Johnson, 2014). Дефицит серина, треонина и валина увеличивает продолжительность жизни дрожжей посредством механизмов, подразумевающих подавление активности ортологов таких белков млекопитающих, как фосфатидилинозитол-зависимая киназа (PDK) и Tor/S6K (Mirisola, et al., 2014). 

Уменьшение количества метионина в рационе также увеличивает продолжительность жизни мух-дрозофил, однако лежащий в основе этого феномена механизм в целом непонятен (Lee et al., 2014). Было показано, что у мышей количество поступающего с пищей метионина определяется с помощью сигнального механизма, опосредуемого гормоном роста (Brown-Borg et al. 2014). В случае грызунов ограничение количества белков/аминокислот также положительно сказывается на состоянии здоровья в моделях острого стресса и хронических заболеваний. Отсутствие в корме триптофана в течение недели увеличивает устойчивость печени и почек к острому стрессу, вызванному ишемией/реперфузией, и основная роль в этом принадлежит GCN2 (Peng et al., 2012). Однако в условиях общего белкового голодания GCN2 утрачивает главную роль в положительном эффекте. Ключевым механизмом устойчивости к стрессу в данном случае является подавление активности mTORC1. Этот эффект может быть отчасти опосредован отрицательным влиянием mTORC1 на чувствительность тканей к инсулину. Другими словами, подавление его активности обеспечивает возможность усиления способствующих выживанию сигналов после реперфузии (Harputlugil et al., 2014).

Положительные эффекты краткосрочного белкового голодания также включают предотвращение гиперплазии интимы (Mauro et al., 2014). Аналогичным образом, недельные циклы белкового голодания, чередующиеся с недельными циклами неограниченного доступа к полноценной диете, предотвращают фосфорилирование белка Tau в мышиной модели болезни Альцгеймера (Parrella et al., 2013). И наконец, белковое голодание оказывает положительное влияние на обмен веществ, активизируя реакцию, подобную реакции на голодание, вовлекающую одновременно GCN2 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-альфа (PPAR-alpha), а также вызывающую повышение уровня гормона голодания – фактора роста фибробластов-21 (FGF21) (Laeger et al., 2014).

На сегодняшний день было проведено очень небольшое количество клинических исследований, посвященных изучению потенциально положительного влияния белкового и/или аминокислотного голодания на процессы старения и развития хронических возрастных болезней (Cavuoto & Fenech, 2012; Mirzaei et al., 2014). В соответствии с результатами исследований на мышах (Solon-Biet et al., 2014), наименьшее употребление белков было ассоциировано со сниженным риском развития рака и общей смертности, однако только в группе людей в возрасте 65 лет и младше (Levine et al., 2014). Из-за неэффективной утилизации белка, ассоциированной с различиями в качестве белков (содержание незаменимых аминокислот и перевариваемость), рекомендованное минимальное количество белка, составляющее 0,66 г/кг массы тела в день для мужчин и женщин старше 18 лет, с большой степенью вероятности выше для людей более старшего возраста, чем для молодых взрослых (Levine et al., 2014).

Продолжение: фармакологические вмешательства, воспроизводящие эффекты низкокалорийной диеты.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

27.08.2015