Теломераза не вызывает рак

Josh Mitteldorf, Telomerase does Not Cause Cancer
Перевод Евгении Рябцевой

Автор причисляет себя к растущему меньшинству занимающихся вопросами долголетия исследователей, считающих, что теломераза является наиболее перспективной и быстрой дорОгой к значительному увеличению продолжительности жизни человека. Следует отметить, что к такому выводу пришли практически все ученые, специализирующиеся на биологии теломер (в том числе Andrews, Blasco, de Pinho, Fossel, Harley, West, Wright). Однако затраты на научные исследования, посвященные этой стратегии, ограничены и основной причиной этого является боязнь развития рака. В 1990 году молодая Кэрол Грейдер (Carol Greider) впервые предложила идею, гласящую, что причиной, по которой эволюция человека и большинства млекопитающих привела к появлению коротких теломер, является защита от рака. Независимо от нее в 1991 году известный генетик Рут Сейджер (Ruth Sager) предложила аналогичную гипотезу, сопровождаемую более подробным объяснением и косвенными доказательствами. Здесь следует отметить, что заключения о целях эволюции неизбежно имеют косвенный характер.

Идея, согласно которой увеличение длины теломер связано с риском развития рака, основанная на неубедительных экспериментах и уходящая корнями в изначально ошибочную теорию, стала жить собственной жизнью. В настоящее время в печатных работах на нее ссылаются как на само собой разумеющуюся истину, сопровождая это только формальными документами и не приводя убедительных аргументов. Автор считает, что это убеждение ошибочно, что активация теломеразы в реальности уменьшит конечный риск развития рака и что боязнь рака заглушает энтузиазм, которого изучение теломеразы более чем заслуживает.

Взаимосвязь между теломеразой и раком

В данном случае движущие силы действуют в противоположных направлениях:

Плохо:

1. После озлокачествления имеющая теломеразу клетка способна только продолжать делиться. Поэтому появление теломеразы в распоряжении клетки устраняет один из барьеров на пути к формированию злокачественной опухоли.
2. Помимо участия в поддержании длины теломер один из компонентов теломеразы – hTERT – также выполняет второстепенную функцию, выступая в роли гормона, способного стимулировать злокачественный рост.

Хорошо:

1. Основным средством защиты организма от рака является иммунная система. По мере старения активность кроветворных стволовых клеток, дающих начало клеткам иммунной системы, снижается из-за укорочения теломер. Теломераза омолаживает иммунную систему и таким образом помогает организму противостоять раку.
2. Когда длина теломер достигает критического значения, клетка вступает в фазу физиологического старения и начинает высвобождать гормоны (или цитокины), повышающие воспалительный статус всего организма и повреждающие окружающие клетки. Теломераза предотвращает это.
3. Когда теломеры клетки становятся слишком короткими, может происходить фрагментация хромосом, что, в свою очередь, может быть причиной озлокачествления. Теломераза предотвращает и это.

Автор считает, что три «хороших» фактора намного перевешивают риск, обусловленный двумя «плохими». В экспериментах на животных все примерно так и выглядит и, судя по всему, теоретические причины беспокойства по поводу теломеразы основаны на не заслуживающей доверия теории. Очевидно, что мы не получим однозначного ответа до тех пор, пока не узнаем, как теломераза в действительности влияет на организм человека.

Совсем недавно в печать вышла статья с результатами исследования датских ученых, в рамках которого впервые была проанализирована взаимосвязь между длиной теломер и смертностью членов очень большой популяции. Благодаря размеру популяции эта работа предоставила очень серьезный аргумент в пользу того, что более длинные теломеры являются прогностическим фактором долголетия.

Предпосылки

В конце 1980-х годов история о физиологическом старении клеток приобрела четкие очертания: постепенное угасание жизнеспособности, являющееся результатом многократных делений (предел Хейфлика), объяснялось укорочением теломер. Этот процесс возвращался в исходное состояние с помощью фермента теломеразы, впервые описанной в статье Блэкберн (Blackburn) и Грейдер (Greider), для осознания важности которой комитету по присуждению Нобелевской премии потребовалось 25 лет.

Каждая эукариотическая клетка способна синтезировать теломеразу, так как кодирующий ее ген является древним и повсеместным фрагментом генома. (Его возраст должен соответствовать возрасту репликации ДНК, так как без теломеразы ДНК не может копироваться в течение продолжительного времени.) Естественным образом возникает вопрос: если лекарство настолько распространено и легкодоступно, почему клеткам приходится вступать в фазу физиологического старения? Почему теломеры не восстанавливаются при каждом делении клетки с помощью небольшого количества теломеразы?

Отказ от теломеразы выглядел как своего рода запрограммированная гибель, тогда как стандартная эволюционная теория утверждает, что запрограммированная гибель невозможна. Согласно стандартному определению дарвинской приспособленности, «более длительное выживание означает более длительный репродуктивный период», тогда как запрограммированная гибель является полной противоположностью этого. Как может запрограммированная гибель каким-либо образом способствовать поддержанию жизни?

Очевидным казался следующий ответ: гибель злокачественных клеток = жизнь животного. Возможно, физиологическое старение клеток появилось как компонент механизма защиты организма от рака. В то же время известно, что раковые клетки не вступают в фазу физиологического старения и продолжают делиться бесконечно. То есть они приобретают способность восстанавливать активность теломеразы. Впоследствии в результате изучения образцов многих типов рака было получено подтверждение того, что более 80% злокачественных клеток экспрессируют этот фермент.

На пути к озлокачествлению нормальные клетки проходят через множество трансформаций. Одна из них заключается в восстановлении активности теломеразы. Возможно, теломераза является «бутылочным горлышком», и блокирование ее активности обеспечивает защиту организма человека от клеток, которые в противном случае вышли бы из-под контроля и превратились в раковые.

Это объяснение не противоречило стандартной эволюционной теории, однако носило весьма антропоцентристский характер. Вскоре было установлено, что из-за отсутствия теломеразы в фазу физиологического старения вступают клетки всех животных, в том числе никогда не болеющих раком. Это было первой предпосылкой к пониманию того, что данное простое объяснение является лишь одной частью истории. Даже некоторые простейшие организмы (ресничные инфузории) отказываются от теломеразы и вступают в фазу физиологического старения. Само понятие рака на них никак не распространяется.

Правда заключается в том, что укорочение теломер является древней формой запрограммированной гибели. Она работает одинаково как для простейших, так и для млекопитающих. Эволюционным теоретикам придется усложнить упрощенческую теорию, описывающую действие естественного отбора.

Что в действительности вызывает рак?

Это правда, что восстановление активности теломеразы является одним из обязательных этапов прогрессии от нормальной клетки к злокачественной. Однако это имеет значение только в том случае, если является этапом, ограничивающим скорость прогрессии.

Каждый многоэтапный процесс состоит из быстрых и медленных этапов, и скорость процесса в целом определяется скоростью наиболее медленного этапа. Приобретение клеткой теломеразной активности ускорит ее превращение в злокачественную только в том случае, если будет являться наиболее медленным этапом, ограничивающим скорость процесса озлокачествления. Наиболее убедительным из имеющихся в нашем распоряжении доказательств является то, что ограничивающим скорость является какой-то другой этап, так как на практике приобретение теломеразной активности, судя по всему, не повышает риск развития рака. Это было продемонстрировано группой исследователей из университета Техаса, работающей под руководством Вуди Райта (Woody Wright) и Джерри Шей (Jerry Shay) уже в 1999 году.

(Что в данном является ограничивающим скорость этапом? Автор считает, что им является вмешательство иммунной системы. Судя по всему, ежедневно происходит озлокачествление нескольких клеток из миллиардов клеток человеческого организма. Однако иммунная система осуществляет непрерывный контроль и уничтожает опухоли в зародыше.)

Ограниченное доказательство гипотезы

Несколько исследований на мышах выявили увеличение частоты развития рака при повышенной экспрессии теломеразы. У трансгенных самок мышей с дополнительными копиями гена теломеразы развивались опухоли молочной железы, тогда как у мышей группы контроля развивались опухоли других органов, но не молочной железы. Введение дополнительных копий гена теломеразы в тимоциты (стволовые клетки тимуса) приводило к повышению частоты развития Т-клеточной лимфомы. Аналогичным образом, гиперэкспрессия теломеразы в стволовых клетках кожи повышала частоту развития рака кожи. В генетически модифицированной мышиной модели, подверженной развитию рака эндокринных желез, инактивация теломеразы значительно снижала частоту возникновения опухолей.

Все авторы исследований на мышах отмечают непонятную особенность получаемых результатов: для мышей изначально характерна выраженная экспрессия теломеразы, и их теломеры никогда не достигают критически короткой длины. Согласно стандартной гипотезе, ограничение активности теломеразы должно служить организму путем подавления опухолей по достижении ими размера, определяемого длиной теломер. Поэтому любая взаимосвязь между теломеразой и инициацией формирования рака должна быть обусловлена каким-то другим, неизвестным на сегодняшний день механизмом.

Лабораторные мыши не относятся к животным, продолжительность жизни которых ограничена укорочением теломер, поэтому эволюционная теория, основанная на ограничении активности теломеразы, вообще не может применяться к ним. Описанные выше результаты любопытны и указывают на то, что теломераза играет и другие роли в метаболизме. Возможно, помимо прочего, она выполняет функцию активатора роста. Однако результаты экспериментов на мышах нельзя приводить в качестве доказательств стандартной гипотезы, распространяющейся на человека, собак, лошадей и других животных (но не на мышей).

Неожиданное направление исследований показало, что теломераза, помимо поддержания длины теломер, выполняет и другие функции. Ее компонент TERT может выступать в роли гормона роста и в действительности вся реальная проопухолевая активность теломеразы обусловлена гормональной активностью TERT, а не «иммортализацией», обеспечиваемой увеличение длины теломер.

Физиологическое старение токсично

Когда клетки человека вступают в фазу физиологического старения, обычно из-за того, что их теломеры укоротились в результате многочисленных делений, они не просто ослабевают и умирают (как делают вступившие в фазу физиологического старения простейшие организмы). Вместо этого они становятся токсичными для организма и высвобождают сигнальные молекулы, стимулирующие воспаление и вступление других клеток в фазу физиологического старения. Это состояние известно как ассоциированный с физиологическим старение секреторный фенотип (SASP, от англ. Senescence-Associated Secretory Phenotype). Другими словами, стареющие клетки превращаются в токсичных монстров, оказывающих мощный усугубляющий процесс старения эффект. Ван Дойсен (Van Deusen) продемонстрировал, что для увеличения продолжительности жизни мышей на 25% достаточно индуцировать гибель вступивших в фазу физиологического старения клеток.

С точки зрения метаболизма эта токсичность совершенно нелогична. Возможно, она является эволюционной адаптацией и должна рассматриваться как адаптация, благоприятствующая гибели организма. То есть клетки млекопитающих и простейшие организмы вступают в фазу физиологического старения по одной и той же причине: это является возникшим в ходе эволюции механизмом регуляции продолжительности жизни.

Осознание этого в первую очередь разрешает парадокс, который привел к появлению гипотезы Грейдера (Greider) и Сейджера (Sager). Оба автора размышляли в пределах ограниченной эволюционной модели, в которой вообще не рассматривается эволюция запрограммированной гибели. Инертность этой модели продолжает быть движущей силой идеи, согласно которой «бесплатный сыр бывает только в мышеловке», то есть эволюция уже сделала все возможное для того, чтобы увеличить продолжительность жизни, и что мы пытаемся повлиять на ее выбор на свой страх и риск. Если мы решим отказаться от этой модели, то многие части большой картины станут на свои места, в том числе адаптации, благоприятствующие развитию сообщества за счет пренебрежения интересами индивидуума, и в особенности запрограммированная гибель.

В то же время открывается вероятность того, что увеличение длины теломер действительно является «бесплатным сыром».

Эксперименты на животных, в которых продолжительность жизни удалось увеличить с помощью теломеразы

Нематоды Caenorhabditis elegans являются наименее ожидаемым примером, в котором длина теломер оказывала бы влияние на продолжительность жизни. Взрослые черви имеют набор клеток, обеспечивающих их жизнедеятельность в течение их короткой жизни, продолжительность которой в лабораторных условиях при 20-градусной температуре составляет 15-20 дней. В организме взрослых червей не происходит замены старых клеток новыми, соответственно не имеет места ни укорочение теломер, ни клеточное старение. Казалось бы, в данном случае теломеразе здесь совершенно нечего делать. Поэтому совершенно неожиданными оказались результаты корейского исследования, продемонстрировавшие, что увеличение длины теломер с помощью механизма, отличного от активности теломеразы, продлило жизнь червей на 19%.

В проведенных в 2008 году экспериментах на устойчивой к раку линии мышей Мария Бласко (Maria Blasco) из Мадридской лаборатории увеличила продолжительность жизни животных на 40% путем введения в их геном дополнительной копии гена теломеразы. Эти результаты также удивили авторов, так как было принято считать, что клетки мышей имеют большое количество теломеразы и их теломеры никогда не укорачиваются до критичной длины.

Последующее исследование той же группы ученых показало, что введение дополнительного гена теломеразы с таким же успехом увеличивает продолжительность жизни обычных мышей и не повышает риск развития рака. Вдохновленные полученными результатами авторы высказали энтузиазм по поводу потенциала терапии, основанной на увеличение активности теломеразы.

В рамках проведенного в 2011 году исследования сотрудники лаборатории Рональда Депино (Ronald DePinho) лишили мышей характерного для них изобилия теломеразы путем нокаутирования кодирующего ее гена. В результате у мышей развилось выраженное возрастное ухудшение здоровья, в том числе атрофия мышечной ткани, атрофия мозга и угасание познавательных функций. Восстановление теломеразной активности не только остановило прогрессию, но и обеспечило значительное улучшение состояния мышц и головного мозга.

Новый обзор, посвященный взаимосвязи между длиной теломер и смертностью

Совсем недавно были опубликованы результаты датского исследования, в рамках которого в течение 15 лет проводилось наблюдение 65 000 человек. Согласно основному выводу авторов, длина теломер является мощным прогностическим маркером долголетия даже при внесении поправок на такие факторы, как возраст, курение, физическая активность, уровень холестерина в крови, индекс массы тела и употребление алкоголя. Люди с наиболее длинными теломерами подвержены наименьшему риску развития рака. Эта статья является новым богатым источником статистических выводов, и автор планирует посвятить им свою следующую публикацию.

Ссылки на публикации в научных журналах см. в оригинале статьи.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

15.05.2015