Механизмы старения и долголетия (1)
«ЭХО МОСКВЫ и Сколковский институт науки и технологий СКОЛТЕХ представляют Международный научно-просветительский медиапроект «Разговоры за жизнь».
М. Аствацатурян – Здравствуйте, уважаемые слушатели, зрители, у микрофона Марина Аствацатурян, звукорежиссер в студии Наталья Якушева, это премьерный выпуск нашего цикла «Разговоры за жизнь», он посвящен механизмам старения и долголетия. И у нас в гостях всемирно известный исследователь процессов старения, профессор Гарвардской школы медицины и член Американской академии наук Вадим Гладышев. Здравствуйте, Вадим.
В. Гладышев – Здравствуйте, Марина.
М. Аствацатурян – Очень рада вас видеть.
В. Гладышев – Да, мне тоже приятно.
Вадим Гладышев – один из наиболее цитируемых ученых в своей области, области исследования механизмов старения. И он так же один из наиболее успешных русских ученых за пределами России. Потому, пока мы не приступили к основной теме нашей беседы, мне представляется важным и интересным для наших слушателей и зрителей узнать о том, каким был ваш путь в науке, он ещё на взлете, он продолжается. Ну, пунктирно, по крайней мере, обозначьте траекторию от начала до сего дня. Где он начинался этот путь?
В. Гладышев – Хорошо. Ну, я вырос в Оренбурге, закончил там школу №10… И когда нравятся какие-то предметы, начинаешь участвовать в олимпиадах, я в химических олимпиадах участвовал, на областной побеждал там пару раз. У нас была замечательная учительница по химии, Мария Георгиевна Кошкарева, и у нас такой был… Ну, можно сказать химический клуб, куда мы после уроков приходили, делали какие-то эксперименты, решали задачки, и у нас школа была обычная, но мы ездили на олимпиаду скажем областную, и могли взять все первые места. Потом закончил школу, ну как бы оказалось, что химию знаю лучше всего, куда поступать? Поехал в МГУ.
М. Аствацатурян – На химфак?
В. Гладышев – На химфак, да. Поступил на химфак МГУ, закончил МГУ, ну опять-таки, стандартная дорога в аспирантуру. Закончил там же аспирантуру, и наступил… Как раз развалился Советский Союз. И встал вопрос: что делать? Из моего курса, наверное, одна треть людей уехали за границу заниматься наукой, одна треть, наверное, пошли в бизнес, многие сейчас успешные бизнесмены, даже миллиардер есть, по-моему, один. А часть стала заниматься наукой в России. Ну, вот оказалось, что я… Как бы получилось так, что я поехал в Америку.
М. Аствацатурян – Это какой год был?
В. Гладышев – Это был 91-й год. Я как раз защитил кандидатскую диссертацию, и в этом плане было… Ну, можно сказать удачно в том смысле, что легче было уехать. Если бы скажем ну, был бы помладше, тогда ещё вот были сложные годы впереди, если был бы постарше, уже тогда бы люди уже как бы определились…
М. Аствацатурян – Уже места заняты, да.
В. Гладышев – Реально, я вот фактически не работал в России, то есть, я… Ну, то есть защитился, да? И поехал работать в Вашингтон.
М. Аствацатурян – А в Гарварде вы оказались когда?
Вашингтон – это Бетесда, наверное?
В. Гладышев – Да, да, это Национальные институты здоровья. Я подал несколько заявлений и вот мне предложили приехать туда. И это оказалась очень сильная лаборатория, в этой лаборатории в предыдущие годы работало очень много академиков, будущих нобелевских лауреатов, и известные руководители там были. В общем, там тоже много было историй, это была лаборатория биохимии. И вот поработал я там несколько лет, а потом получил профессорскую позицию в университете Небраски.
М. Аствацатурян – О!
В. Гладышев – В городе Линкольн. И там я проработал 11 лет. А потом мне предложили переехать в Гарвард, я перевез лабораторию, и вот с тех пор там.
М. Аствацатурян – То есть, прямо уже с лабораторией.
В. Гладышев – Да, всю лабораторию перевез.
М. Аствацатурян – И всё это время семья с вами путешествовала? Вот кстати, семья где у вас образовалась, в России или в Америке?
В. Гладышев – Ну, семья образовалась в России, но уже дети родились в Америке.
То есть, двое родились в Вашингтоне, а младшая дочь родилась в Небраске.
М. Аствацатурян – И сейчас лаборатория в Гарварде.
В. Гладышев – Да, да, да, так продолжается. Мы занимаемся наукой, да.
М. Аствацатурян – И все время появляются новые публикации этой лаборатории. Ну, давайте обратимся к нашей теме, всё-таки что такое старение? Что я имею в виду: это программа организма, или это износ системы, это патологический процесс, или это физиологический процесс? Вот как вы считаете?
В. Гладышев – Ну, в нашей области это такой, сложный вопрос. Как бы, это может быть звучит странно, что люди занимаются старением, и…
М. Аствацатурян – Не знают, что такое старение.
В. Гладышев – Не знают, что такое старение, да. Ну, вот я приведу пример, чтобы объяснить. Вот перед пандемией была конференция, ну, полтора года назад где-то, в Канаде. Просто по старению. И так оказалось, что организаторы дали опросник людям, которые приехали, где нужно было дать определение, что такое старение, когда оно начинается, как лучше на него воздействовать. И оказалось, что совершенно разные были ответы. Люди понимают это совершенно по-разному, как оказалось. Вот, и это как-то даже было немного неожиданно в нашей области, потому что когда мы видим как человек стареет, мы это видим, что вот… Ну, вот или машина стареет…
М. Аствацатурян – Есть видимые признаки.
В. Гладышев – Видимые признаки, да. Как будто мы понимаем, и это такой, очень простой процесс. Ну, мы ежедневно сталкиваемся с этим. Но когда пытаемся определить, в чем же его главная суть, оказывается, что люди видят его по-разному, и это ученые даже. Кто-то считает, что старение – это увеличение вероятности умереть с возрастом. Ну действительно, в человеческой популяции вероятность умереть удваивается каждые 8 лет. Ну, скажем в 60 лет человек в 2 раза с большей вероятностью умрет в следующий год, чем в 52 года. И в два раза с меньшей вероятностью, чем в 68. Это одна группа людей так думает. Вторая группа людей считает, что старение – это потеря функции с возрастом. Ну, человек хуже думает, не знаю, медленнее бегает, хуже видит. Это потеря функций. А кто-то считает, что это накопление повреждений с возрастом. То есть, накапливаются какие-то побочные эффекты метаболизма, другие какие-то вредные последствия жизнедеятельности. А кто-то считает, что это просто как бы процесс старения. Вот так они дают определение общее. И получается, что эти все процессы, они между собой связаны, ну очевидно, что мы все это видим, когда видим, скажем, когда человек стареет. Но какой-то должен быть основной, самый важный процесс, который определяет все остальные. И вот что это за процесс? В этом нет консенсуса как раз в нашей области. Я сторонник идеи, что старение определяется именно накоплением повреждений с возрастом. То, что вот я сказал, одна из идей. И ну, почему я так считаю? Например, если рассматривать на увеличение смертности с возрастом, то у нас есть явные противоречия. Ну, например у человека после, скажем, 30 лет, она действительно растет с возрастом. Но если в более молодом возрасте смотреть, то там очень сложная зависимость. Например, когда человек рождается, то в принципе смертность достаточно высокая. Потом она постепенно падает…
М. Аствацатурян – К девяти годам, кажется?
В. Гладышев – К девяти годам, да. Девять лет – это минимум, и потом она постепенно начинает расти. Вот, а ещё там такой есть какой-то странный период в районе 20 лет, в основном у мужчин. Ну, по-видимому, это связано с рискованным поведением. И поэтому вот там с 20 до 25 лет вероятность умереть не увеличивается, она как бы более-менее на такое плато у мужчин выходит. Ну, в общем, как бы не соответствует идее. То есть, если мы считаем, что вероятность смерти это то, что определяет старение, тогда я обычно задаю такой вопрос своим коллегам: ну, давайте возьмём ребенка, которому 1 год, и ребенка, которому 5 лет. Кто из них старше?
М. Аствацатурян – Очевидно.
В. Гладышев – Вот, и есть три ответа. Я как-то делал доклад – даже вот помню на факультете системной биологии в Гарварде – и там профессор сидит в первом ряду, он говорит: ну кончено, ясно кто… У кого больше вероятности умереть? У однолетнего, значит он старше. Я говорю: ну, это же не имеет смысла, как же…
М. Аствацатурян – Парадокс, да?
В. Гладышев – От одного года к пяти он что, моложе становится с возрастом? Он говорит ну, по смертности – да. Это старение же, смертность, значит он становится моложе. Ну, другие люди говорят, что мы вообще не можем ничего говорить про старение до 20 лет. Ну, просто они вот говорят, давайте не будем рассматривать, и всё. Я считаю, что это неправильно. Я считаю, что организм, он стареет даже в этом возрасте, просто смертность – она не определяет это в этом возрасте.
М. Аствацатурян – Мне очень нравится ваша метафора про то, что жизнь – это река, которая течет с гор в океан. Так, да?
В. Гладышев – Да.
М. Аствацатурян – Под влиянием силы притяжения. Это такая метафора жизни, да? Жизнь, это как река, а вот силы притяжения, то собственно процесс…
В. Гладышев – Это старение, да.
М. Аствацатурян – Вы говорили как-то в одном из наших с вами интервью, что старение – накопление повреждений, это вы и сейчас сказали. Говорили, что повреждения разбавляются.
В. Гладышев – Да.
М. Аствацатурян – Как это происходит? А потом я у вас спрошу про вашу теорию, потому что Вадим Гладышев, он автор теории делетериома, это цитируемая теория. Собственно делетериом – это сумма повреждений, но вы сами об этом расскажете, в подтверждение вашей теории, да?
В. Гладышев – Ну, идея такая, что скажем, возьму одну клетку, потому что клетка – это фактически такая единица жизни, да? И когда клетка живет, она накапливает повреждения, ну производит повреждения. Ну и естественно, есть у клетки много защитных систем, когда можно как бы выплюнуть какие-то повреждения из клетки, или перемолоть их как бы. Много и защитных механизмов. Но нельзя представить, чтобы все повреждения можно было бы задетектировать. Ну, к примеру скажем, какая-то есть химическая реакция, и она идёт почти идеально, но чуть-чуть не идеально. Ну потому, что в биологии ничего идеального нет. И она произвела какое-то повреждение, какую-то одну молекулу чего-то не того.
М. Аствацатурян – Побочное что-то куда-то ушло?
В. Гладышев – Да. И нет способа у клетки понять, что эта молекула там есть. Потому что таких молекул очень много будет, и с точки зрения эволюции нельзя представить систему, которая просто будет каким-то сенсором, чтобы он эту молекулу обнаружил. И таких будет много ситуаций, соответственно, постепенно эта клетка будет накапливать повреждения. А как разбавить эти повреждения, в принципе можно представить. Это не проблема. То есть, если скорость накопления этих повреждений не больше, чем скорость деления клетки, когда они разбавляются, то в принципе, такая форма жизни может существовать.
М. Аствацатурян – То есть при делении повреждений попадает меньше, чем их было в первой родительской клетке, да?
В. Гладышев – Ну, да. И по-видимому, это-вот проблема такая, накопления, повреждения в клетках, наверное, существовала с самого возрождения жизни. С таких, первых протоклеток, когда ещё собственно клеток не было, а просто какая-то была мембранная оболочка, и может быть там какие-то структуры РНК, то уже повреждения накапливались, и поэтому клетки должны были делиться, чтобы разбавлять эти повреждения. И это, наверное, такая вот основа жизни. То есть, если будет ситуация, когда клетка не делится, то она будет неизбежно стареть. И это вот мы видим, например в человеке. Есть же клетки у нас, которые ну, невозобновимые.
М. Аствацатурян – Нейроны?
В. Гладышев – Нейроны, например там, кардиомиоциты, какие-то клетки глаза. Ну, много ситуаций с существованием таких клеток. И соответственно, если такие клетки есть, значит возникла такая эволюционная стратегия, что организм этот будет стареть. То есть в случае человека это так. И это говорит о том, что, наверное, будет очень сложно как бы совсем отменить старение. То есть, вообще непонятно, как это сделать. То есть, может быть мы ещё если будет время поговорим про омоложение, наверное, но…
М. Аствацатурян – Да, я бы хотела, во второй части нашей беседы.
В. Гладышев – Но тем не менее, если есть клетки, которые не делятся, и которые нельзя заместить, и даже не только клетки, но структуру, скелет допустим, какие-то элементы глаза опять-таки, и так далее, то старение, по-видимому, невозможно остановить в таком организме. И, к сожалению, вот человек, это такой организм. Но есть другие организмы, которые не стареют.
М. Аствацатурян – Вот я как раз хотела спросить, на каких моделях изучают вообще процессы старения? Я знаю в частности, что ваша группа секвенировала, то есть прочитала, геном голого землекопа. Голый землекоп – это интереснейшее животное, недавно я описывала его своей внучке. Это такая голая мышка, то есть существо размером с мышку, но без шерсти, морщинистое, как шарпей, но только очень маленькое и со страшными зубами. Просто угрожающие резцы, хотя ученые, которые изучают голых землекопов, очень их любят.
В. Гладышев – Да.
М. Аствацатурян – Я бы хотела ещё услышать, как они верещат, у них какое-то верещание специфическое…
Вот вы прочитали геном голого землекопа и что вы в нем увидели?
В. Гладышев – Ну, во-первых, он называется голым землекопом, он конечно не голый, и не землекоп.
М. Аствацатурян – Ну, живёт под землей, ходы роет своими этими зубищами.
В. Гладышев – Ну да. У него нет шерсти, но есть такие аналоги усов, вот как у кошки, только распространенные по всему телу, они ими чувствуют… Когда они в тоннелях своих ходят, как бы чувствуют месторасположение.
М. Аствацатурян – Они в Африке живут в основном?
В. Гладышев – Они живут под землей в Африке, и очень такие нежные животные. То есть, они может быть людям кажутся страшными, с большими зубами, на самом деле они очень нежные, они никогда не укусят, их можно на руку взять, и они спокойно там будут сидеть. Интересная черта его, что он очень долго живет, это самый долгоживущий грызун.
М. Аствацатурян – Для грызуна он живет очень долго?
В. Гладышев – Он живет точно больше 30-ти лет. Сейчас рекорд, по-моему, 35 лет, и это животное, которому 35 лет, всё еще живо. То есть, в принципе мы не знаем пока максимальную продолжительность жизни, но из-за того, что это маленькое совсем животное размером с мышь, а живет получается в 10 раз больше, дольше, чем обычная мышь, это удивительный такой феномен.
М. Аствацатурян – И редко болеют раковыми заболеваниями.
В. Гладышев – Да, да.
М. Аствацатурян – Это тоже важно.
В. Гладышев – При этом, рак тоже редко у них возникает. Пытаемся понять, почему же они долго живут. То есть, мы как бы изучаем такой эксперимент природы. То есть, природа так сделала, что они долго живут. И мы пытаемся понять, что же изменилось в этом организме относительно других, и что сделало его таким долго живущим. Но то, что мы видим, это какие-то адаптации в землекопе, которые уникальны для этого организма.
Но если мы возьмём какой-то другой организм… Ну, вот мы, например, еще отсеквенировали геном ночницы Брандта, это…
М. Аствацатурян – Летучая мышь.
В. Гладышев – Летучая мышь, да. Она тоже удивительная, потому что это животное еще меньше, чем землекоп, а живет больше 40 лет. И у нее какие-то другие адаптации возникли. А если возьмем, например, гренландского кита, который живет больше 200 лет, у него какие-то ещё адаптации другие. И получается, что есть два способа как бы увеличить продолжительность жизни. Один способ может быть как уникальный для разных животных, а есть какие-то общие закономерности, которые мы тоже пытаемся понять. И как раз общие закономерности может быть в чем-то даже лучше, потому что мы можем их применить дальше, в том числе к человеку.
М. Аствацатурян – Ну, это не одна какая-то вещь.
В. Гладышев – Обычно это не одна, обычно это как бы множество генов, много каких-то изменений в геноме, которые в это вовлечены. Это не что-то, какой-то там один ген, который мы взяли, экспрессировали, и всё, и там в 10 раз дольше живет.
М. Аствацатурян – И получили вечную жизнь, да.
В. Гладышев – Да, нет, такого скорее всего нет, ну и точно нет, я бы сказал.
М. Аствацатурян – А поясните, пожалуйста, вот есть такое понятие как возрастзависимые заболевания, хронические болезни. Давайте их обозначим для человека. Говорим мы о процессах старения, о долгожительстве, вот что такое возрастзависимые заболевания, применительно к человеку, не к голому землекопу?
В. Гладышев – Ну, возрастзависимые заболевания, это какие-то хронические заболевания, вероятность которых увеличивается с возрастом. Ну, самые характерные примеры – рак и диабет.
М. Аствацатурян – То есть рак, всё-таки вероятностная такая вещь, по большому счету.
В. Гладышев – Да, да, да, он… Вероятность заболеть раком, приблизительно похожа на вероятность умереть. То есть в среднем рак приблизительно так же удваивается каждые 8 лет. Но для разных раков это немного по-разному, естественно. Какие-то раки, например часто встречаются у молодых людей, но это редкие раки обычно в популяции. А в целом, да, вероятность увеличивается с возрастом…
М. Аствацатурян – Была даже такая популярная идея, что рано или поздно каждый доживет до своего рака, если не умрет.
В. Гладышев – Ну, не каждый, да, но там может быть 20%.
М. Аствацатурян – 20%. Это рак, а еще что?
В. Гладышев – Болезнь сердца, ну диабет… Их много, практически большинство болезней, о которых мы знаем, это хронические болезни, которые встречаются у старых людей. Это и есть возрастзависимые заболевания. И обычно их изучают как болезни, диабет, например. Но фактически возраст – это основной фактор риска для этих болезней. Собственно, поэтому мы вот и работаем в нашей области, потому что мы пытаемся понять, что же такое старение и как на него воздействовать. Потому что если мы могли бы воздействовать на него и немного замедлить, там совсем чуть-чуть, мы могли бы отодвинуть возраст, когда вот эти возрастзависимые заболевания возникнут. Наверное, они всё равно возникнут, или может быть, если мы победим их, возникнут какие-то другие, к сожалению…
М. Аствацатурян – Про воздействие на старение я тоже хотела вас спросить подробнее, потому что я знаю, что у вас проводятся эксперименты, но это мы оставим на вторую часть.
В. Гладышев – Давайте.
М. Аствацатурян – А сейчас, для завершения спрошу о другом… я понимаю, что коротко на это ответить не удастся, есть разные мнения, приведите, пожалуйста, основные: когда, с чего начинается старение? Здесь тоже нет единого мнения среди специалистов?
В. Гладышев – Ну, это просто очень большая тема. Давайте я вам скажу так: у нас только что вышла статья, буквально месяц назад. И вы, наверное, ещё даже не знаете про это.
М. Аствацатурян – Нет, не знаю.
В. Гладышев – В ней мы определили как мы отсчитываем начало старения, период начала старения.
М. Аствацатурян – Пожалуйста, расскажите.
В. Гладышев – Да. Ну, может быть, я чуть подробнее расскажу, чтобы бы было ясно как вообще возник такой вопрос. Значит, в XIX веке такой был ученый Август Вейсман. И он предложил такую идею, что организм можно как бы разделить на так называемую сому и зародышевую линию. Вот зародышевая линия – это сперматозоиды и ооциты, то есть гаметы, из которых потом зигота получится, когда произойдет оплодотворение. А сома – это всё остальное. Это то, что как бы смертное. И он говорит, вот сома она смертная, а зародышевая линия, она бессмертная, она не стареет. Ну, действительно разумно, что она не стареет, потому что, если бы она была бы чуть старше в конце жизни, тогда как бы следующее поколение начало бы жизнь с более старшего возраста. Было бы старее, а следующее ещё старше. И тогда бы вся популяция вымерла бы в какой-то момент.
Но этого не происходит, а это означает, что начальный возраст в каждом поколении один и тот же, какой-то очень низкий.
М. Аствацатурян – Да.
В. Гладышев – Вот, ну это с одной стороны, имеет смысл.
М. Аствацатурян – Ну, это логическое построение такое, в общем.
В. Гладышев – Логическое. Но тогда, если мы возьмем, допустим, ооциты, как можно представить, что они не стареют? Это же живые клетки, значит они производят какие-то побочные продукты, да? У них какие-то мутации накапливаются, у них эпимутации накапливаются, какие-то там метаболиты производятся, белки какие-то, у них модификации. То есть, очевидно, они должны стареть. И тогда получается противоречие, как же, эта вот зародышевая линия – она же должна стареть. А тогда, когда происходит оплодотворение яйцеклетки, тогда её возраст должен быть старше, да ведь?
М. Аствацатурян – Ну, да.
В. Гладышев – Как же тогда это? И тогда мы предположили, что может быть такая ситуация, что скажем, зародышевая линия стареет, но она омолаживается уже в эмбрионе. То есть, после того, когда произошло оплодотворение, но не сразу, а постепенно. Вот такая был идея. Я выпустил первую статью в начале этого года, когда предложил эту гипотезу.
М. Аствацатурян – Это теоретическая работа?
В. Гладышев – Теоретическая, да. Но сейчас у нас вышла статья экспериментальная, как я сказал месяц назад, в которой мы как раз…
М. Аствацатурян – А где вышла, простите?
В. Гладышев – Она в таком журнале, называется Science Advances.
М. Аствацатурян – Да, есть…
В. Гладышев – Это достаточно хороший журнал. Так-вот, мы стали определять биологический возраст во время эмбриогенеза. И оказалось, что он падает вначале от оплодотворенной яйцеклетки до стадии, которая называется гаструляция. Когда, скажем так, происходит возникновение трех основных типов клеток, внутри эмбриона. Как раз такая смесь одинаковых клеток, а потом возникают…
М. Аствацатурян – Три зародышевых листка.
В. Гладышев – Три разных, да. Вот, и в этот момент, приблизительно в этот момент, получается самый низкий биологический возраст организма. И мы предполагаем, что именно в этот момент и начинается биологическое старение организма. То есть получается, что организм начинает тогда стареть, стареет, стареет, стареет, и зародышевая линия стареет, а потом, когда в следующем поколении возникает зигота, эмбрион, тогда как бы происходит снова омоложение. И эта стадия самого низкого биологического возраста, которую мы называем по-английски ground zero. Как бы стартовая точка, что ли.
Она может соответствовать не только старению организма, но в чем-то и жизни организма. Ведь можно предположить, что жизнь организма начинается во время оплодотворения, но дело в том, что вначале что происходит? Возникает одна оплодотворенная яйцеклетка, она начинает быстро-быстро делиться на одинаковые клетки, которые называются бластомерами. И если, например, мы возьмем один бластомер, отделим, из него вырастет такой же организм. Это то, как возникают, собственно говоря, эти, двойняшки или тройняшки. Когда происходит деление. Или, например, можно взять один бластомер из одного эмбриона, и другой бластомер из эмбриона, их вместе соединить, и тогда получится тоже организм. То есть нет идентичности организма, есть как бы такая клеточная жизнь.
Не только бластомеры можно взять из разных эмбрионов одного вида, но можно взять и даже из разных видов. То есть, например взять, например одну клетку эмбриональную такую из мыши, а одну из крысы. Вместе их соединить, и получится организм, в котором приблизительно 50% клеток будет мышиных, и 50 будет крысиных клеток, и такая вот химера. И таких химер сейчас тоже очень много сделано на разных организмах не только мышь и крыса, но и какие-то другие комбинации организмов. То есть нет идентичности организма, поэтому можно сказать, что такая жизнь организма – она и начинается тоже в тот момент, в момент вот этого граунд зиро.
М. Аствацатурян – Ну, вот здесь надо бы спросить конечно, что такое биологический возраст, и я спрошу, но во второй части нашей программы.
В. Гладышев – Хорошо.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru