Онкопатология

Джинн, которого мы выпустили из бутылки. Интервью с академиком РАН Л. Ашрафяном

Анастасия Ибрагимова, «Научная Россия»

Ежегодно рак уносит жизни миллионов людей. Он не щадит ни молодых, ни взрослых, ни мужчин, ни женщин. Рак появляется спонтанно, не всегда позволяет себя быстро диагностировать, в связи с чем зачастую его выявляют уже в той фазе, когда бороться с этой болезнью становится довольно сложно. Об этом нам рассказал Лев Андреевич Ашрафян, академик РАН, онкогинеколог, акушер-гинеколог, заслуженный врач Российской Федерации, директор Института онкогинекологии и маммологии национального исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения РФ.

— Лев Андреевич, расскажите, пожалуйста, с чем связана высокая онкологическая заболеваемость? 

— Рост онкологической заболеваемости стали отмечать с середины прошлого века. Отчасти это связано с двумя глобальными процессами: увеличением средней продолжительности жизни и ростом мировой экономики. Именно экономическое развитие обеспечило прогресс медицины, фарминдустрии. Это позволило в корне изменить спектр основных заболеваний, формирующих основную причину смертности. На смену острым и хроническим инфекционным заболеваниям пришли те, что ассоциированы с программой старения (атеросклероз, диабет, гипертоническая болезнь, ожирение, инсульты, инфаркты), но в первую очередь — злокачественные опухоли.

Возраст стал очень важным фактором риска. И чем больше мы будем увеличивать продолжительность жизни, тем больше будем сталкиваться с нарастанием онкологических заболеваний в популяции. Но почему?

Причины развития злокачественной опухоли многообразны. Конечная мишень многочисленных причин — ген, функция которого резко меняется, и это мы называем мутацией.

Количество стран, в которых рак занимал первое (57 стран — синий цвет), второе (55 стран — голубой цвет), третье (23 страны — оранжевый цвет) и четвёртое место (48 стран — красный цвет) среди ведущих причин смертности населения за 2019 г. по данным Всемирной организации здравоохранения.

Известны прямые факторы, способные это сделать, например, радиоактивное облучение, химические канцерогены. Но функция гена может быть изменена и без структурных нарушений. Такое изменение классифицируется как эпигенетическая модификация. Любой онкологический процесс — это нарушение программы функции клеток за счет генетических и эпигенетических перестроек. Чем дольше человек живет, тем больше вероятность накопления этих изменений. Современные же цивилизационные достижения еще больше усиливают вероятность этих поломок, формируя патофизиологические процессы, при которых легко реализуется канцерогенез (метаболический синдром, стрессы, качество и характер питания, адинамия и многое другое). Особо надо выделить метаболический синдром с его многообразным симптомокомплексом, который формирует  основные риски онкологических заболеваний женской репродуктивной системы. 

Женщина резко изменила образ жизни, существенно изменилась гормональная  физиология. В среднем менструация начинается в 12-13 лет, а завершается в 52-53 года. А это около 40 лет репродуктивного периода. Но в течение этих 40 лет женщина в среднем рожает 1-2 раза и кормит грудью не более 3-5 месяцев. Сексуальный дебют — в 14-15 лет, а первые роды — в 30-33 года. Из этой короткой информации женского анамнеза вытекает множество важных и, к сожалению, распространенных фактов, способствующих развитию многих онкологических заболеваний у женщин.

Представляете, ведь в прошлом и позапрошлом веке женщина к 18 годам уже имела как минимум двух детей, а к 25 годам — 4-6 детей. И она кормила грудью полтора года, а то и больше. Спросите у ваших подруг, тех, кто уже родил, какое по продолжительности было кормление грудью? Вы узнаете, что некоторые кормили либо три месяца, либо вообще не кормили.

Когда человек отходит от своей природы, когда он меняет нормальную, эволюционно выстроенную закономерность своей жизни, а ещё, если мы добавим неправильное питание, малоподвижность, я уже не говорю о духовном состоянии человека, всё это способствует развитию очень многих болезней, в том числе и злокачественных. Ведь всё завязано на метаболизме и генетике. Таким образом мы разбудили, выпустили джинна из бутылки, и даже не одного.

Если говорить о том, как дальше идти по жизни и что с этим делать, то мы должны понять, что современному человеку необходимо уменьшить, а лучше исключить употребление табака, рационально питаться, увеличить физические нагрузки и постараться обрести душевный комфорт.  И все же, учитывая вероятные риски онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, — грамотно выстроить их профилактику. Благо современная медицина сформировала систему их эффективного предупреждения.  Американцы — одни из немногих, кто доказал эту целесообразность на практике, снизив смертность от сердечно-сосудистых заболеваний за последние 15-20 лет на 27% .

Хорошо, что появилось большое количество фитнес-залов, люди стали понимать, что зимой надо кататься на лыжах, летом — бегать. Но это нужно делать всю жизнь. Мы уже так перестроены в своей биохимии, что как только начинаем опять чрезмерно есть и мало двигаться, то быстро увеличивается индекс массы тела, появляется одышка и так далее и тому подобное.

Иллюстрация показателей индекса массы тела. Чтобы рассчитать индекс массы тела, необходимо показатель массы тела в килограммах разделить на показатель роста в метрах, возведенный в квадрат. Например, если вес человека 85 кг, а рост — 164 см, то ИМТ = 86:(1,64*1,64)=31, 6.

Мы уже говорили, что закономерности (или механизмы) многих онкологических процессов ассоциированы со старостью.

По образному выражению Роберта А. Гейтенби, Роберта Дж. Гиллиса и Джоэла С. Брауна, организм человека играет с «огнём эволюции». Авторы рассматривают развитие раковых опухолей как эволюционную неизбежность [1].

В 1990-е гг. были проведены интересные постмортальные (после смерти человека) исследования молочных желез у женщин и предстательной железы у мужчин, которые погибли в автомобильных катастрофах. У 39% женщин в возрасте от 40 до 50 лет в молочной железе и у 48% мужчин в возрасте 55-65 лет в предстательной железе был  обнаружен рак в нулевой стадии [2].

— Что такое нулевая стадия? Когда раковые клетки начали формирование, но их недостаточно много?

—  Нулевая стадия — это порядка 108 клеток. К сожалению, сегодня лишь при некоторых локализациях удается зафиксировать эту стадию злокачественного процесса. Эти данные имеют чрезвычайно важное значение. Они обозначают некую закономерность, с которой человек входит в шестой десяток лет. За пониманием этого стоит другое понимание: современная профилактическая медицина должна в корне пересмотреть принципы и показания к предупреждению онкологической заболеваемости и перевести её на рельсы эффективных и активных технологий или мероприятий.

Развитие опухоли на примере желудка.

— Человек никак не ощущает эту нулевую стадию?

— Да, как правило, он не может её ощутить. Но для большинства опухолей развитию рака предшествуют различные процессы, чаще всего доброкачественные, хронические.

— А если человек с нулевой стадией рака начнёт задумываться о своем здоровье, заниматься профилактикой, рак продолжит прогрессировать или остановится в развитии?

— Эволюционно так заложено, что жизнь человека как представителя биологического вида конечна. Одно поколение сменяет другое. Это логика жизни и от этого никуда не деться.

Во-первых, многие виды рака в нулевой стадии могут длительно пребывать в состоянии дормантности (в спячке) и не уходить в инвазивный рост. Мы не знаем, по каким закономерностям и причинам развивается инвазивный этап опухолевого процесса. Онкологическая наука пытается разгадать эти механизмы. Трудности заключаются в том, что онкология — возможно, единственная медицинская дисциплина, которая ведет борьбу не с отклонениями от нормы и не с ошибками природы, а с природой как таковой,  поскольку борется с естественным биологическим феноменом. В этом отношении онкология близка к геронтологии, которая также борется с природой, с естественным феноменом старения.

Во-вторых, даже на этапе нулевой стадии эффективная профилактика способна отодвинуть развитие опухоли на неопределенное время. Но даже если и это не удастся выполнить. У пациента, находящегося  на профилактической терапии, сохраняется шанс на раннее выявление онкологического процесса, в отличие от того, кто пренебрегает профилактикой.

Один из важных критериев в онкологии — прогноз. Мы в силах допустить, что из 100 больных со злокачественным процессом проживут в течение 5 лет, допустим, 80.  Но не в состоянии это сделать поименно. Нередки ситуации, когда с первой стадией рака больной очень быстро погибает, а с четвертой стадией живет долго. Мы очень многое знаем о злокачественном процессе, но, увы, не знаем гораздо больше. Порой схватка между врачом и опухолевым процессом напоминает шахматный турнир, где болезнь — это гроссмейстер, а соперник  — игрок, который только вчера узнал, как двигаются фигуры.

Ещё должен сказать такую грустную вещь. На протяжении последних 50 лет мы мало продвинулись в долгосрочном лечении больного. Как правило, мы излечиваем в течение 5 лет только треть больных. А половину больных за это время мы теряем. Есть другие 20% больных, которые долго лечатся, они живут в течение этого времени, постоянно получая ту или иную противоопухолевую терапию. Да, мы достигли некоторых успехов в лечении ряда локализаций, которые обозначены в статистике 5-летнего срока наблюдения, по сравнению с данными 70-х гг. ХХ в. Однако когда стали анализировать выживаемость больных на более длительных (10-летних) сроках, то стало понятным — мы вернулись к тем же данным, которые имели место в 70-х гг. 

Лечить уже сформированный онкологический процесс очень непросто. Его лучше и проще предупредить. Кроме уже известных профилактических технологий, огромное значение имеет общий уровень национальной культуры, те общественные институты и правила, которые мотивируют общество и отдельного его члена сохранять здоровье и активное долголетие.  

— Лев Андреевич, в один год чаще выявляют рак лёгких, в другой — рак молочной железы. С чем связано различие в лидерах по заболеваемости?

— Рак легких в течение длительного времени был лидирующей онкологической заболеваемостью в мире.  И этот процесс во многом был связан с высоким уровнем табакокурения в мире. После того как связь табака и рака легкого стала очевидной, многие страны предприняли активные шаги в профилактике рака легкого. Им удалось многократно снизить употребление табака, что и стало основной причиной снижения заболеваемости. С другой стороны, метаболический синдром, нарушения в гормональной сфере, инфекции продолжают активно влиять на женское и мужское репродуктивное здоровье. По результатам Global cancer statistics 2020 [3] на первое место действительно вышли рак молочной железы у женщин и рак предстательной железы у мужчин.  Отчасти я уже говорил, почему это происходит.

Коснемся еще раз темы ожирения. Почему жировая ткань в проблеме роста онкологической заболеваемости имеет такое значение? Сегодня доказано, что с возрастом изменяется функция жировой ткани. В её «недрах» начинают меняться многие биохимические процессы.  В частности, адипоциты, жировые клетки,  начинают все более интенсивно продуцировать широкий спектр биологически активных молекул: эстрогенных, андрогенных метаболитов, провоспалительных цитокинов, гормонов и др.

Жировая ткань, образно говоря, становится «фабрикой метаболитов» и зоной хронического воспаления, где спектр провоспалительных цитокинов близок к панели цитокинов при начальном канцерогенезе.

Роль метаболитов сегодня хорошо известна и изучена. Метаболиты играют колоссальную роль и для мужчин, и для женщин. Наверное, очень многие женщины заметили, что в 25-30 лет они легко могли похудеть: благодаря диете, небольшой пробежке или упражнениям. А в 50 лет такой «фокус» уже не получается, потому что изменилась функция жировой ткани. Её уже не заставишь так просто уйти, для этого нужно время, усилия и так далее.

Более 15 лет назад мы провели исследование, которое показало, что при всех вариантах рака репродуктивных органов отмечается многократное увеличение такого агрессивного метаболита, как 16а-гидроксиэстрон (16а-ОН). Особенно это отмечено при раке молочной железы. Для мультитаргетного влияния на опухолевые клетки молочной железы, в том числе на супрессию синтеза 16а-ОН, в дальнейшем был создан специальный препарат.

— В одном из интервью вы говорили о том, что у ракового процесса и у развития эмбриона очень схожие механизмы. Поясните, пожалуйста.

— Между начальным канцерогенезом и развитием эмбриона очень много общего. Развитие эмбриона связано с яйцеклеткой и сперматозоидом, а это, по сути, стволовые клетки. Опухоль также берет свое начало из первичной злокачественной стволовой клетки.  На начальных этапах и опухоль и бластоциста  имеют фигуру сфероида. Далее в определенном месте у эмбриона формируется трофобласт, начинается инвазия и формирование плаценты. Такая же зона законтурного развития возникает у опухоли, и начинается инвазия. Вы не найдёте ни одного маркёра в ходе эмбриогенеза, который бы не присутствовал при развитии опухолевого процесса.

И при развитии плода, и при развитии опухоли организм сохраняет иммунологическую толерантность, которая к моменту родов перерастает в иммунологический конфликт и становится частью механизма родов, а при злокачественном процессе — частью программы смерти. И там, и там количество клеточной массы составляет 3х10¹³. Мистика?

— Институт онкогинекологии и маммологии был основан в 2017 году г. С какими результатами вы встречаете юбилейный год, есть ли что-то, чем хотелось бы поделиться с нашими зрителями и читателями?

— За эти пять лет нам удалось сделать очень многое. Скажу о трех важных направлениях, которые нам удалось реализовать и которые мы развиваем.

В первую очередь, это проблема сочетания рака и беременности. Нам удалось внутри  одного учреждения сформировать команду из разных специалистов, которые причастны к принятию решений о лечении онкологического заболевания, тактике ведения беременности и родов, а также безусловных перспективах рождения здорового ребенка.  В доковидное время  часто приходилось ездить по стране. Мы часто сталкивались с ситуацией, когда у женщины одновременно диагностировался и опухолевый процесс, и беременность. Мы были свидетелями того, как принималось решение в подобных ситуациях: как правило, прежде всего старались избавиться от беременности, что не очень правильно. Наш опыт свидетельствует, что в подавляющем  числе подобных ситуаций удается сохранить беременность и начать лечение онкологического процесса.

Второй момент: очень много молодых женщин, которые, к сожалению, заболевают онкологией, и последующее лечение сопряжено с тем, что они могут потерять возможность репродукции. Поэтому на этом этапе мы решаем, как сделать так, чтобы после излечения от онкологического заболевания молодая женщина могла стать матерью. Это очень мощная часть онкологической  реабилитации. 

Третий момент: мы стараемся несколько изменить конфигурацию лечения онкологического процесса, и это тут же сказалось на эффективности  терапии. Понимание современного патогенеза злокачественного процесса и препараты мультитаргетного ряда раскрывают перспективу  эффективного лечения.   

— Спасибо большое за интервью. Успехов вам в вашем большом деле.

Список литературы для дополнительного изучения темы: 

1. Gatenby, R., Gillies, R., and Brown, J. (2010) The evolutionary dynamics of cancer prevention, Nat. Rev. Cancer, 10, 526–527.

2.  Black WC, Welch HG (1993) Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy. N Engl J Med, 328(17), 1237-1243. 

3. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries, CA: A Cancer Journal for Clinicians, 71 (3), 209-249.

4. Статистика раковых заболеваний в странах за 2020 год по данным Всемирной организации здравоохранения: https://gco.iarc.fr

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru