17 Октября 2024

Мутации рецептора к мелатонину назвали причиной идиопатического остеопороза

Американские исследователи провели полноэкзомный анализ пациентов, а также эксперименты на клеточных культурах и мышах и пришли к выводу, что мутации гена рецептора к мелатонину могут служить причиной идиопатического остеопороза. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine.

Идиопатический остеопороз представляет собой редкую форму заболевания, которая развивается в относительно раннем возрасте (обычно до 50 лет) без видимых метаболических или эндокринных причин. Ее патогенез в целом неизвестен, но есть указания на то, что он может варьироваться. Также у многих пациентов прослеживается семейный анамнез, что свидетельствует о возможной генетической природе заболевания. При этом в исследованиях у 123 молодых пациентов и 75 женщин до менопаузы потенциально патогенные генетические варианты в большинстве случаев обнаружить не удалось.

В поиске потенциальных генетических факторов развития идиопатического остеопороза Ставрула Кустени (Stavroula Kousteni) из Колумбийского университета в Нью-Йорке с коллегами провели полноэкзомное секвенирование геномной ДНК 10 членов семьи евреев-ашкеназов, три члена которой страдали заболеванием. У них было обнаружено 86 однонуклеотидных варианта, 16 из которых отмечались у всех больных (мужчины 59 лет и его сыновей 28 и 24 лет), а также у матери этого мужчины (83 года), возраст начала остеопороза у которой известен не был. 15 из них были несинонимичными заменами, а один был сплайсинговой мутацией (rs374152717) гена MTNR1A (MTNR1Ac.184+1G>T), кодирующего мелатониновый MT1-рецептор, которая присутствовала только у четырех перечисленных членов семьи. Поскольку известно, что мелатонин принимает участие в регуляции формирования и резорбции костной ткани, исследователи сосредоточились на вариантах гена MTNR1A.

Анализ доступных генетических баз данных показал, что гетерозиготный rs374152717 встречается редко в общей популяции, но чаще — у евреев-ашкеназов, а гомозиготный не встречается вообще. Дополнительный анализ данных предыдущей когорты из 75 пациенток выявил у трех из них другой вариант MTNR1A — rs28383653 (миссенс-мутация), который встречается несколько чаще и в общей популяции, и у евреев-ашкеназов, и изредка бывает гомозиготным. По данным репозитория UK Biobank, у носителей rs374152717 остеопороз (любой) наблюдался в восемь, а rs28383653 — в четыре раза чаще, чем у людей без этих вариантов.

Подробный анализ клинической истории, лабораторных анализов и минеральной плотности костей семьи ашкеназов и когорты женщин с идиопатическим остеопорозом показал, что rs374152717 ассоциируется с низкой плотностью костной ткани, переломами преимущественно мелких и средних костей конечностей, гиперкальциурией и почечными камнями, а rs28383653 — с множественными переломами позвонков, ребер, костей таза и конечностей при нормальном уровне кальция в моче и отсутствии камней.

Анализ мышиных и человеческих остеобластов показал, что экспрессия MTNR1A в них повышается во время остеогенной дифференцировки; фармакологическая стимуляция этих рецепторов повышала, а блокада — снижала выработку маркеров остеогенеза. Выяснив это, авторы работы с помощью системы CRISPR-Cas9 создали мышей с мутацией, аналогичной rs374152717 (затронутый ей участок донора сплайсинга эволюционно консервативен у мыши и человека) и скрещивали их с обычными животными для получения гетерозигот. У таких мышей уже в молодости (возрасте трех месяцев) наблюдались такие нарушения костной минерализации как сниженные удельный объем костей, скорость их формирования, уровень аппозиции минералов и количество остеобластов в трабекулярной области при повышенных плотности остеокластов и экскреции кальция с мочой. Кроме того, у них была снижена экспрессия маркеров остеогенеза при дифференцировке остеобластов и повышена — маркеров p53-зависимой сенесценции (старения) этих клеток.

Эксперименты с человеческими клеточными культурами, гетерозиготными по rs28383653, показали, что в них возможны три варианта сплайсинга MTNR1A: нормальный, кодирующий полноценный рецептор (2,1 тысячи пар оснований), и два урезанных (около 800 и 700 пар оснований), содержащих преждевременные стоп-кодоны. Это приводило к нарушению регуляции активируемых мелатонином сигнальных путей, в частности связанных с потенциалзависимыми кальциевыми каналами и киназами MAPK (ERK1/2). Результатом этого становилась остановка клеточного цикла, приводящая к клеточному старению (но не апоптозу) и накоплению сенесцентных клеток.

Таким образом, дисфункциональные варианты гена мелатонинового рецептора могут приводить к сенесценции остеобластов и, как следствие, нарушению формирования костной ткани, что лежит в основе развития по меньшей мере некоторых форм идиопатического остеопороза. В частности, вариант rs374152717 связан со значительно повышенным риском этого заболевания в популяции евреев-ашкеназов, заключают авторы работы.

Нашли опечатку? Выделите её и нажмите ctrl + enter Версия для печати

Статьи по теме