Аутоантитела: найти и предупредить будущую болезнь

Галина Костина, журнал «Эксперт»

Недавно в Москве прошла II Международная конференция «Естественный иммунитет в норме и патологии». Как и первую — два года назад — ее организовал ведущий в России центр по исследованию аутоантител МИЦ «Иммункулус» при поддержке ММА им. И. М. Сеченова. Одна из главных тем — аутоантитела как предвестники заболеваний. Участие в конференции приняли мировые авторитеты в этой области. Существенно, что до этих конференций «аутоантительщики» в такой компании не собирались.

Если антитела появляются как реакция на антигены чужеродных веществ или организмов — бактерий, грибков, вирусов, то аутоантитела (аутоиммунные антитела) образуются при развитии аутоиммунных нарушений и действуют на компоненты собственных тканей организма.

Сейчас уже нет сомнения в том, что функции иммунной системы много шире, чем представлялось раньше. Еще Илья Мечников высказал идею, что клетки иммунной системы не только «жандармы», но и регуляторы. Сегодня известно, что одни аутоантитела служат «мусорщиками», отправляя старые или негодные клетки на переработку, другие, напротив, «телохранителями», в частности, для гормонов, третьи регулируют биохимические реакции в клетке.

«Мусорщики», пожалуй, первыми обратили на себя внимание, поскольку их количество могло быть индикатором начала какого-то заболевания, о котором еще никто не подозревает. Тему аутоантител, поднятую учеными лет тридцать назад, затмили геномные исследования и масштабный проект «Геном человека». Отдавая должное результатам этого мирового проекта, многие участники конференции говорили о том, что подобный проект по аутоантигенам и аутоантителам мог бы стать гораздо ближе к медицинской практике. Когда в 2003 году был расшифрован геном человека, мировая пресса пестрела заголовками о расшифровке книги жизни и новой эре в биологии и медицине. Но предстояло еще выяснить, что представляют собой все эти гены, как кодируемые ими белки образуют биологический портрет человека, как гены участвуют в многочисленных химических реакциях. Предполагалось, что будут найдены пути ко многим неизлечимым заболеваниям. Однако уровень «генетической разочарованности» оказался довольно высоким хотя бы потому, что лишь в единичных случаях поломки в одном гене оказывалось достаточно для развития болезни. В большинстве же случаев в развитии болезни участвуют целые ансамбли генов и масса привходящих факторов. В то же время исследования в области иммунологии, долгое время бывшей лишь падчерицей микробиологии, изучающей вирусы и бактерии, вывели ее на новый уровень. 

Признание положения о том, что иммунная система является не столько «жандармом» для вирусов и бактерий, но и регулирующей системой, а ее элементы, в частности аутоантитела, способны «говорить» о состоянии организма, приблизило фундаментальную науку к практике. Стало ясно, что широкое изучение аутоантител поможет прогнозированию различных заболеваний. А такую работу можно выполнить только совместными усилиями и при условии больших инвестиций.

Инициатор международных конференций в Москве по естественному иммунитету руководитель центра «Иммункулус» профессор Александр Полетаев, как и многие его коллеги из других стран, считает, что нужна большая совместная программа по аутоантителам

«В одиночку такой проект не поднять. Ни американской лаборатории, ни тем более российской, — говорит он. — Сообща мы можем распределить роли, получить доступ к информации и тем банкам сывороток крови, которые хранятся более десяти лет. Тогда наша общая работа будет более эффективной, а успех будет общим. Пока мы договорились, что в качестве программы-минимум к следующей конференции мы напишем книгу вместе с активными участниками из разных стран, а в качестве программы-максимум — подготовим черновой вариант большой программы по профилактической медицине и аутоантителам».

Сам Полетаев уже двадцать лет проводит исследования аутоантител. Вместе с коллегами он выявил около 50 аутоантител-маркеров, которые могут свидетельствовать о состоянии здоровья человека. Поскольку аутоантитела являются как бы зеркальным отражением аутоантигенов, которые характерны для тех или иных органов и тканей, то их количество и совокупность отражают общую картину. Известно, что у здоровых людей количество тех или иных аутоантител примерно одинаково. Длительное увеличение или уменьшение их числа, по мнению Полетаева, свидетельствует о проблемах в соответствующих органах. Внешне человек может выглядеть здоровым, пока у него нет клинических проявлений болезни, а аутоантитела уже могут «заявить» о начале какого-то заболевания.

Александр Полетаев убежден, что аутоантитела являются предвестниками не только аутоиммунных заболеваний, но и многих других, в частности сердечно-сосудистых, заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек, печени, легких. МИЦ «Иммункулус» подготовил ряд тестовых панелей, одобренных Минздравом РФ и применяемых для диагностики как в самом «Иммункулусе», так и в других медицинских центрах. Особой популярностью пользуются тесты, определяющие репродуктивное здоровье женщин. В 2007 году проект «Иммункулуса» по аутоантителам — предвестникам заболеваний получил Гран-при на Конкурсе русских инноваций, проводимом нашим журналом с 2001 года, и был признан экспертами как лучший в номинации «История успеха». Сейчас профессор Полетаев работает над расширением панели и заканчивает исследования по созданию онкотестов.

Александр Полетаев понимает, что даже 50 тестов для общего иммунного портрета человека маловато. Чтобы создать полную картину, нужно исследовать еще тысячи белков и выбрать из них «предвестников» многих заболеваний. Для этого и нужны совместные усилия ученых.

Один из самых известных иммунологов и пропагандистов проекта «Аутоантигеном» Абнер Ноткинс из Национального института здоровья США убежден, что для него нужны объединенные усилия специалистов мировых лабораторий. «Это новая и хорошая идея, — поддерживает его профессор медицины из Университета Калифорнии Сан-Диего Вульф Палински. — Я думаю, что результаты такого проекта оправдали бы затраченные на него усилия. Но нужно сначала построить для этого проекта фундамент — организуя конференции, симпозиумы, формулируя стратегию проекта, готовя много публикаций на эту тему». Руководитель кафедры патологий медфакультета Санкт-Петербургского университета Леонид Чурилов также считает, что необходимо создание общества, во главе которого стояли бы такие авторитеты, как Абнер Ноткинс, Руис Аргуэлес, Иегуда Шенфельд. Хильмар Лемке из Института биохимии Университета Альбрехта (Германия) также считает, что объединенные усилия помогут лучше координировать работу специалистов, хотя бы для того, чтобы не выполнять идентичные исследования в разных лабораториях. Профессор медицины университета Тель-Авива (Израиль) тоже выступает «за», правда, считает, что для более частных проектов в этой области будет легче найти финансирование.

Абнер Ноткинс дал интервью нашему журналу.

— Господин Ноткинс, в свое время тема аутоантител была «немодной». Почему сейчас к ней проявляется повышенное внимание?

— Эта тема становится все более актуальной потому, что меняется вся парадигма современной медицины: происходит поворот от лечения к профилактике и предотвращению болезней. Толчок к началу более широких исследований в области аутоантител был дан проектом изучения генома человека, в ходе которого ученые надеялись научиться предсказывать состояние человека, связывая мутации в генах с последующим развитием заболеваний. Однако все оказалось сложнее: многие генетические заболевания, в частности аутоиммунные, зависят от комплексного взаимодействия многих генов, и мутации не всегда означают будущее развитие болезни. Некоторые ученые пришли к выводу, что в предсказании этих заболеваний более важен анализ аутоантител, чем генов. Появление в результате исследований новых данных свидетельствует о важной роли аутоантител в качестве предсказателей развивающихся в организме процессов.

Существует устойчивое мнение, что иммунная система, формировавшаяся сотни миллионов лет, призвана защищать нас от посторонних пришельцев — бактерий и вирусов. Это так. Однако иногда по не вполне понятным причинам она начинает атаковать собственные ткани, что приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Одно из самых распространенных из них — сахарный диабет, поражающий миллионы людей во всем мире. Известно, что иммунная система атакует бета-клетки поджелудочной железы, и в этом участвуют лимфоциты и антитела. Учеными было установлено, что в крови больных сахарным диабетом первого типа циркулирует много аутоантител. Начались поиски аутоантигенов бета-клеток. Их оказалось три. Один из них — IA 2 был выделен в моей лаборатории. Мы определили его последовательность, создали метод выявления аутоантител к этому антигену и провели скрининг нескольких тысяч сывороток от пациентов с диабетом первого типа и здоровых людей для контроля. Мы обнаружили аутоантитела к IA 2 у 70 процентов больных, и их практически не было у здоровых (менее одного процента).

— Эти исследования показали, что аутоантитела сопровождают диабет. Как вы выяснили, что они появляются задолго до первых клинических проявлений? И сколько времени проходит до начала заболевания?

— Чтобы получить такую информацию, наша и другие лаборатории занялись исследованиями более двадцати тысяч человек. Причем наблюдения длились десять-пятнадцать лет. Мы брали сыворотки крови этих людей. А при обнаружении каждого нового случая сахарного диабета первого типа в этих группах мы извлекали хранящиеся сыворотки и результаты их исследования и проверяли их на наличие аутоантител к трем известным диабетическим антигенам, в том числе к выявленному нами IA 2. Столь длительные исследования и утомительные ожидания все же были вознаграждены. Мы выяснили, что наличие аутоантител хотя бы к одному антигену свидетельствует о риске развития клинической формы диабета в течение последующих пяти лет у 10 процентов обследуемых, при наличии аутоантител к двум типам антигенов — у 50 процентов, а трех типов — примерно у 70 процентов.

До этого открытия невозможно было предсказать развитие сахарного диабета первого типа. Между тем в США риск заболеть им оценивается как 1 к 400.

Раньше вообще считалось, что диабет развивается быстро. Наши исследования показали, что до появления первых симптомов проходят годы. Благодаря этим исследованиям сахарный диабет первого типа стал ярким примером того, как по уровню аутоантител можно предсказать болезнь за десять-пятнадцать лет.

— В одной из своих публикаций в журнале «Сайентифик Америкэн» вы говорили о том, что сегодня известны 40–80 аутоиммунных заболеваний. Почему такой разброс в оценке и какие из них научились предсказывать по аутоантителам?

— Такой разброс существует потому, что еще не все детали известны о многих заболеваниях. В целом примерно 7 процентов населения Земли страдают теми или иными аутоиммунными заболеваниями. Они в рейтинге «популярности» третьи после сердечно-сосудистых и онкологических. Насколько я знаю, больше всего исследований сделано лишь по нескольким заболеваниям, в частности, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, тиреоидиту и целиакии.

— Почему так мало?

— Я уже рассказывал об исследованиях по сахарному диабету: нужно вовлечь много людей, ждать десять-пятнадцать лет, соответственно, на это требуется много денег. Необязательно предвестники других заболеваний проявляются так задолго, но это нужно выяснить. К примеру, некоторые исследования показали, что ревматоидный артрит можно отловить примерно за десять лет до появления клинических признаков (в разных группах они проявились у 40–90 процентов наблюдаемых). Признаки волчанки появились у 30–80 процентов исследуемых в среднем через 9,4 года, целиакии или глютеновой болезни — у 80 процентов через семь лет после того, как были выявлены соответствующие аутоантитела-предвестники. Хочу подчеркнуть, что процент заболевших все-таки приблизителен из-за ограниченного количества исследований и небольшого числа пациентов. Но в целом тренд такой корреляции обнадеживает.

— Аутоантитела могут быть предвестниками только аутоиммунных заболеваний?

— Раньше я так считал. Сейчас несколько лабораторий рассматривают связь между аутоантителами и онкологическими заболеваниями. Если она будет выявлена, то аутоантитела могут стать ранними маркерами развития опухолей. Есть исследования, которые по наличию определенных аутоантител у больных с атеросклерозом предсказывают риск инсульта, изучаются и предсказатели тромбоза или невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. Сейчас в мире работает немало групп, которые ищут аутоантитела как маркеры других заболеваний.

— Что эти знания дают медикам и пациентам? Можно ли начинать лечить ту или иную болезнь, когда еще нет ее проявлений? Должна ли быть специальная терапия для ранних стадий?

— Пока непонятно, как можно предотвратить развитие сахарного диабета. Но уже выяснено, что раннее лечение ревматоидного артрита помогает избежать более тяжелой стадии заболевания. В случае с целиакией, к примеру, можно установить такой режим, который не даст развиваться болезни. Известно, что эта болезнь связана с непереносимостью глютена, который содержится в зерновых культурах. Если исключить все изделия из зерна, а также другие продукты — некоторые соусы, мороженое и даже мясные изделия, в которых содержится глютен, иммунной системе нечего будет атаковать. Тяжелее с теми заболеваниями, в отношении которых еще не существует эффективных методов лечения. Но в этом и важность предсказательной медицины, что она дает нам возможность начать поиск методов лечения, поскольку до появления самой болезни есть еще несколько лет.

— Вы уже не раз говорили о проекте «Аутоантигеном человека». Как, по-вашему, он должен развиваться?

— Первый шаг — составление «генома» человеческих аутоантигенов, их идентификация — за что каждый отвечает. Известно, что практически при каждом заболевании появляется несколько типов аутоантител. В общем надо исследовать до 50 тысяч протеинов на сыворотках с различными заболеваниями. Второй шаг — определить, какие из этих аутоантител являются предсказателями. Для этого нужно проводить длительные исследования, возвращаясь к результатам десяти-пятнадцатилетней давности, чтобы понять, какие из аутоантител присутствовали в самом начале. Третий шаг — научиться лечить пациента на стадии предболезни и предотвращать развитие болезни. И четвертый — нужно ответить на многие этические вопросы. Кого подвергать тестированию? Что лучше — незнание или «болезненный» результат теста и страх перед будущим, особенно в том случае, если не предложено для болезни достойной терапии? Не будет ли проблем с медицинской страховкой у людей с предвестниками заболеваний? Не будут ли результаты таких тестов проблемой при приеме на работу?

— Многие ученые говорят о том, что такой грандиозный проект будет трудно поднять финансово. Вы пытались ставить вопрос о таком проекте в Национальном институте здоровья — главном источнике бюджетных вливаний в фундаментальную науку в США?

— Я сам не могу так ставить вопрос, поскольку работаю в госучреждении. Но я общаюсь с разными учеными и компаниями. Важны и такие международные встречи, когда набирается все больше информации об исследованиях в этой области. В США и Европе научные исследования финансируются в основном государством. Но в таком проекте, я думаю, к нему могли бы также подключиться различные фонды и частные инвесторы. Я думаю, что проект состоится в той или иной форме. Координация действий и общая платформа для научных исследований будут этому способствовать.

— Существует ли в США диагностика по аутоантителам и знакомы ли вы с работами профессора Александра Полетаева, который разработал сравнительно большие панели исследования различных аутоантител и их связи с различными, в том числе и не аутоиммунными, заболеваниями?

— Специальной диагностики по многим заболеваниям нет. Что касается отдельных, то всем знакомая реакция Вассермана — первый пример такой диагностики. Многие лаборатории делают некоторые панели, но они используются только в исследовательских целях, не в медицине, хотя есть отдельные врачи, применяющие эти панели по согласованию с пациентом. Здесь, на мой взгляд, еще нужна длительная и кропотливая работа. С Александром Полетаевым мы переписываемся всего год, и я рассчитываю в Москве поближе познакомиться с результатами его работы.

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
20.10.2008