Большая роль малых РНК
Ведущая молекулярно-биологическая лаборатория мира сообщила сразу о двух открытиях, сделанных биологами при изучении так называемых малых, или некодирующих, РНК. Эти молекулы не несут информации о структуре белка, однако связаны с важнейшими процессами в жизни как клетки, так и всего организма.
Как показали ученые из Колд-Спринг-Харбор (США), при помощи малых РНК может передаваться наследственная информация, а в метастазирующих раковых опухолях был открыт новый класс подобных молекул.
Для того чтобы пояснить суть этих открытий, необходимо обратиться к одному из важнейших процессов в жизни клетки – синтезу белка. Долгое время считалось, что ДНК в первую очередь является носителем информации о структуре белка. На ее матрице синтезируется РНК (схожая по своей структуре с ДНК молекула, но не с двойной, а с одинарной спиралью и несколько иным химическим составом), котораяя переносится из ядра на специальные комплексы синтеза белка – рибосомы. Там из отдельных аминокислот собирается длинная молекула белка. Таким образом, цепочка «ДНК-РНК-белок» стала центральным постулатом молекулярной биологии.
Но после открытия механизма синтеза белка в 1970-х годах достаточно быстро было доказано, что далеко не все гены кодируют последовательности аминокислот в белках. В них синтезируется также РНК, которая не переносит информацию о будущих белковых молекулах к рибосомам. Генов, конечный продукт которых – РНК, даже больше, чем генов, кодирующих белки.
В работе, проведенной на мухах-дрозофилах, выяснилось, что одна из подобных молекул может передаваться по наследству наряду с молекулами ДНК и отвечать за способность к размножению. Короткая цепочка Piwi-РНК отключала внутриклеточный механизм, приводящий к развитию мутаций в половых клетках. (Белки Piwi экспрессируются клетками яичек, и нарушение их синтеза приводит к формированию неполноценной спермы. Детальный анализ индивидуальных молекул белков Piwi выявил «прилипшие» к ним цепочки РНК, получившей в итоге название «Piwi-взаимодействующая РНК» – Piwi-interacting RNA, piRNA).
Стерильность или фертильность (способность приносить потомство) плодовых мушек определяется не только информацией, записанной в ДНК, но и наличием или отсутствием короткой молекулы РНК в материнской яйцеклетке. Результаты работы группы Грегора Ханнона, участвовавшей в открытии piRNA опубликованы в журнале Science (An epigenetic role for maternally inherited piRNAs in transposon silencing).
Найденная биологами молекула блокирует работу транспозонов – мобильных генетических элементов, способных самостоятельно перемещаться по геному, встраиваясь в различные участки. Такие передвижения приводят зачастую к мутациям, и, как следствие, к нарушению нормального функционирования клеток. Половые клетки, затронутые такими мутациями, не могут нормально созревать, и организм остается стерильным. Обнаружившая транспозоны на рубеже 1950-х годов биолог Барбара МакКлинток получила позже Нобелевскую премию, но многие механизмы, регулирующие их активность, до сих пор оставались загадкой.
Короткие фрагменты РНК, которые избирательно синтезируются только в клетках половых органов, были открыты существенно позже, в 2000-х годах. Было показано что они способны подавлять активность транспозонов, а авторы статьи в Science сделали следующий шаг, обнаружив передачу РНК по материнской линии потомству. Потомство дрозофил (о других видах исследователи говорят пока осторожно, хотя найденный ими механизм достаточно универсален) получает в комплекте с ДНК молекулярный переключатель, который подавляет активность определенных генетических элементов.
Надо отметить, что подобное расширение наследственной информации за пределы ДНК происходит не впервые. Химическая модификация молекулы ДНК (например, ее метилирование) или входящих в состав хромосом белков, гистонов, может приводить к выключению генов. Одинаковые по своей нуклеотидной последовательности молекулы ДНК могут давать разные комбинации признаков за счет сочетания «включенных» и «выключенных» генов и такой механизм наследования также можно назвать расширением классических представлений о передаче генетического материала.
Грегор Ханнон, комментируя результаты работы, сравнивает открытие с работой иммунной системы. Мать передает потомству набор антител – молекул белка, которые избирательно связываются с различными чужеродными веществами и помогают их нейтрализовать иммунной системе. Передача молекулы РНК, которая связывается с нежелательным элементом в собственном геноме и выключает его, является достаточно удачной аналогией и теперь перед учеными стоит задача понять где еще может срабатывать подобный механизм.
РНК, которая сама по себе не несет информации о последовательности аминокислот, может выполнять самые различные функции. Транспортная РНК, переносящая аминокислоты к синтезирующемуся белку, была предсказана еще Фрэнсисом Криком (одним из основателей молекулярной биологии), в 1960-е годы была открыта РНК в составе рибосом – уже в центральном постулате была предусмотрена некодирующая РНК.
Но в 1967 году было сделано еще одно предположение, подтвердившиеся на рубеже 1980-х годов (Сидней Альтман и Томас Кеч получат за это открытие Нобелевскую премию в 1989 году): поскольку РНК, как и белок, принимает достаточно сложные формы, она также может являться катализатором химических реакций. А если РНК может ускорять протекание химических реакций, то и спектр ее возможностей существенно расширяется. РНК, например, получает возможность связываться с различными белками, подавляя или, напротив, усиливая уже их ферментативную активность. Что, в свою очередь, способно влиять на считывание информации с других генов, регулируя тем самым работу сразу нескольких различных белков.
Биологи, изучавшие в Колд-Спринг-Харбор метастазирующие опухоли, исследовали процесс формирования именно некодирующих РНК, информация о которых записана в считавшихся ранее «мусорными» фрагментах ДНК. Несмотря на то, что эти участки генома не кодируют какие-либо белки, с них синтезируются молекулы РНК, обеспечивающие регуляцию синтеза других белков (Scientists at CSHL uncover new RNA processing mechanism and a class of previously unknown small RNAs). При этом не кодирующая белок РНК разделяется на два фрагмента с разными функциями. Открытие, которое сами исследователи называют важным шагом как в фундаментальной биологии, так и в медицине, описано в журнале Nature.
Работа была посвящена фрагменту РНК с кодовым обозначением MALAT1, про который известно, что он не кодирует белок и особенно активно синтезируется в клетках метастазирующих раковых опухолей. MALAT1, как удалось установить в ходе работы, расщепляется на два фрагмента: короткий и длинный. Короткие мигрируют из ядра в цитоплазму, а длинные накапливаются в ядре. Ученые уже знали о нескольких разных возможностях некодирующей РНК участвовать в различных процессах, но в данном случае требовалось дополнительное исследование, итогом которого стало открытие нового обширного класса ранее неизвестных некодирующих РНК.
Роль длинного фрагмента пока остается не до конца изученной. Но понимание механизма его работы поможет выяснить новые детали такого важного для медицины процесса как распространение метастазов раковых опухолей.
Короткий же фрагмент, как считают исследователи, играет роль «перехватчика»: он связывается с белками, в норме взаимодействующими с транспортной РНК и участвующими в синтезе других белков. Если открытая учеными малая РНК встает на место «законной» транспортной, то это может приводить к изменению синтеза опять же не одного белка, а многих разных белков сразу.
Способность одной молекулы не только массово менять характер экспрессии генов, но и передаваться независимо от ДНК по наследству (кстати, указания на это были и раньше), означает, что такая молекула может играть (и, как показывают обсуждаемые работы, играет) не менее важную роль, чем сама ДНК. В практическом отношении это дает очень богатые возможности для управления внутриклеточными процессами с высокой точностью и на фундаментальном уровне работы клеточного генома.
Пока синтез искусственной РНК слишком дорог для массового производства препаратов, но первые эксперименты в этом направлении уже начаты. Малые фрагменты РНК в культуре клеток уже подавляли работу генов, вызывающих серповидно-клеточную анемию, и теоретически этот метод может работать и для других заболеваний. А знания о роли малых РНК в наследовании признаков и развитии рака помогут быстрее прийти от первых модельных экспериментов к прикладным медицинским исследованиям.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам «Ленты»
03.12.2008